Glossar

Änderungskontrolle für Medizinprodukte

Änderungskontrolle bezeichnet das geregelte Verfahren, mit dem geplante Änderungen an einem Medizinprodukt, an seinen Herstellprozessen oder an den zugehörigen Unterlagen vor der Umsetzung bewertet, verifiziert, gegebenenfalls validiert und freigegeben werden. Für Entwicklungsänderungen verlangt ISO 13485 in Abschnitt 7.3.9 ein dokumentiertes Verfahren und ausdrücklich die Bestimmung der Bedeutung der Änderung für Funktion, Leistung, Gebrauchstauglichkeit, Sicherheit und anwendbare regulatorische Anforderungen. Anders als die im bestehenden Glossareintrag Quality Management System beschriebene Change Control nach ICH Q10 wirkt die Änderungskontrolle im Medizinprodukterecht unmittelbar in die Konformitätsbewertung: Bestimmte Änderungen bedürfen der Genehmigung der Benannten Stelle.

Bewertung von Design- und Prozessänderungen

ISO 13485 Abschnitt 7.3.9 verlangt, Entwicklungsänderungen zu identifizieren und vor der Umsetzung zu bewerten, zu verifizieren, soweit angemessen zu validieren und freizugeben. Die Bewertung muss die Auswirkung auf Bestandteile und auf Produkte einbeziehen, die sich in der Fertigung befinden oder bereits ausgeliefert sind, ebenso auf Eingaben und Ergebnisse der Risikomanagement- und Produktrealisierungsprozesse. Praktisch bedeutet dies eine strukturierte Folgenabschätzung entlang mehrerer Achsen: Risikomanagementakte einschließlich neu entstehender Gefährdungen und geänderter Restrisiken, Verifizierungs- und Validierungsstatus einschließlich Gebrauchstauglichkeit, biologische Bewertung bei Werkstoff- oder Prozessänderungen, Sterilisations- und Verpackungsvalidierung, Software-Konfiguration, Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung, klinische Bewertung und deren Aktualisierungsbedarf sowie Rückwirkungen auf Feldbestand. Prozessänderungen unterliegen zusätzlich Abschnitt 7.5.6, der die Genehmigung von Prozessänderungen und Kriterien für eine Revalidierung fordert.

Meldung und Genehmigung durch die Benannte Stelle

Regulatorisch entscheidend ist die Frage, wann eine Änderung dem Konformitätsbewertungsverfahren erneut zugeführt werden muss. Nach Anhang IX Abschnitt 2.4 der Verordnung (EU) 2017/745 unterrichtet der Hersteller die Benannte Stelle über geplante wesentliche Änderungen am Qualitätsmanagementsystem oder an der davon erfassten Produktpalette; die Stelle bewertet, entscheidet über zusätzliche Audits und erteilt die Genehmigung in Form eines Nachtrags zur EU-Qualitätsmanagementbescheinigung. Für Produktänderungen gilt Anhang IX Abschnitt 4.10: Änderungen am genehmigten Produkt bedürfen der Genehmigung der Benannten Stelle, wenn sie die Sicherheit und Leistungsfähigkeit oder die vorgeschriebenen Anwendungsbedingungen beeinträchtigen könnten; die Stelle entscheidet, ob eine neue Konformitätsbewertung nach Artikel 52 erforderlich ist oder ein Nachtrag zur EU-Bescheinigung über die Bewertung der technischen Dokumentation ausreicht. Unterhalb dieser Schwelle bleiben Änderungen intern dokumentiert, sind aber gleichwohl vollständig zu bewerten und in der technischen Dokumentation nachzuführen.

Abgrenzung zur Dokumentenkontrolle und zur arzneimittelrechtlichen Änderungsanzeige

Die Dokumentenkontrolle im Medizinprodukte-QMS regelt den formalen Lebenszyklus von Dokumenten, die Änderungskontrolle die inhaltliche Bewertung der Änderung selbst; beide sind zu verzahnen, aber nicht deckungsgleich. Von der arzneimittelrechtlichen Änderungsanzeige unterscheidet sich das Medizinprodukteverfahren strukturell: Dort werden Änderungen gegenüber festgelegten Bedingungen einer Zulassung in Kategorien eingeteilt und der Zulassungsbehörde angezeigt oder zur Genehmigung vorgelegt, hier richtet sich der Adressat nach dem Konformitätsbewertungsweg und ist regelmäßig die Benannte Stelle. Ein Sonderfall sind Altprodukte in der Übergangsphase: Nach Artikel 120 Absatz 3c Buchstabe b der Verordnung (EU) 2017/745 dürfen sie nur weiter in Verkehr gebracht werden, wenn keine wesentlichen Veränderungen der Auslegung und der Zweckbestimmung vorliegen. Wann eine Änderung als wesentlich gilt, konkretisiert der Leitfaden MDCG 2020-3 rev.1 mit Entscheidungsdiagrammen; Änderungen zur Beseitigung von Sicherheitsrisiken sind dabei anders zu behandeln als funktionale Erweiterungen.

Bedeutung für klinische Studien

Für klinische Prüfungen wirkt die Änderungskontrolle in zwei Richtungen. Änderungen am Prüfprodukt oder an den Studienunterlagen während der Laufzeit sind daraufhin zu bewerten, ob sie eine wesentliche Änderung im Sinne des Artikels 75 der Verordnung (EU) 2017/745 darstellen und damit den Mitgliedstaaten anzuzeigen sind, und ob bereits erhobene Daten weiterhin verwertbar bleiben. Ein Produktstandswechsel ohne dokumentierte Bewertung führt regelmäßig dazu, dass Datensätze getrennt ausgewertet oder verworfen werden müssen.

Umgekehrt ist die klinische Prüfung selbst ein Auslöser von Änderungen: Beobachtete Anwendungsfehler, Handhabungsprobleme oder unerwartete Ereignisse führen zu Anpassungen an Konstruktion, Gebrauchsanweisung, Schulungskonzept oder Zweckbestimmung, die die Änderungskontrolle durchlaufen und in Risikomanagement, klinische Bewertung und technische Dokumentation eingearbeitet werden müssen. Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen Hersteller und Sponsoren dabei, Änderungen während der Studienlaufzeit hinsichtlich Anzeigepflicht und Datenverwertbarkeit zu bewerten, Anzeigen wesentlicher Änderungen vorzubereiten und Studienergebnisse in die Aktualisierung der Zulassungsdokumentation zu überführen.

Häufig gestellte Fragen (FAQ)

Welche Änderungen muss die Benannte Stelle genehmigen?

Nach Anhang IX Abschnitt 4.10 der Verordnung (EU) 2017/745 solche Änderungen am genehmigten Produkt, die Sicherheit und Leistungsfähigkeit oder die vorgeschriebenen Anwendungsbedingungen beeinträchtigen könnten, sowie nach Abschnitt 2.4 wesentliche Änderungen am Qualitätsmanagementsystem oder an der erfassten Produktpalette.

Was gilt für Altprodukte in der Übergangsphase?

Artikel 120 Absatz 3c Buchstabe b verlangt, dass keine wesentlichen Veränderungen der Auslegung und der Zweckbestimmung vorliegen. Die Beurteilung erfolgt anhand von MDCG 2020-3 rev.1; sicherheitsbedingte Korrekturen sind grundsätzlich unschädlich.

Muss jede Änderung validiert werden?

Nein. ISO 13485 Abschnitt 7.3.9 verlangt Verifizierung und, soweit angemessen, Validierung. Umfang und Tiefe folgen der bewerteten Bedeutung der Änderung für Funktion, Leistung, Gebrauchstauglichkeit, Sicherheit und regulatorische Anforderungen.

Regulatorische Referenzen

ISO 13485:2016, Abschnitt 7.3.9 – Lenkung von Entwicklungsänderungen
ISO 13485:2016, Abschnitte 4.2.4 und 7.5.6 – Lenkung von Dokumenten und Genehmigung von Prozessänderungen mit Revalidierungskriterien
Verordnung (EU) 2017/745, Anhang IX Abschnitte 2.4 und 4.10 – Änderungen am Qualitätsmanagementsystem und an der genehmigten Auslegung
Verordnung (EU) 2017/745, Artikel 10 Absatz 9 Buchstabe a, Artikel 52 und Artikel 75 – Änderungsmanagement, Konformitätsbewertung, wesentliche Änderungen in klinischen Prüfungen
Verordnung (EU) 2017/745, Artikel 120 Absatz 3c Buchstabe b und MDCG 2020-3 rev.1 – wesentliche Veränderungen bei Altprodukten

Dr. Richard Smith

Dr. Richard Smith verbindet über drei Jahrzehnte medizinische, pharmazeutische und unternehmerische Expertise in der internationalen Arzneimittelentwicklung. Als Gründer und langjähriger Chairman von Pharmakopius International hat er den europäischen CRO-Markt mitgeprägt und bringt dieses Wissen heute als Autor und Berater bei Mediconomics ein. Als britischer Mediziner, promovierter Wissenschaftler und zertifizierter Biologe verläuft seine Laufbahn konsequent an der Schnittstelle von Klinik, Wissenschaft und Unternehmensführung. Seine Ausbildung umfasst einen Bachelor of Science, die medizinischen Grade MB ChB sowie einen forschungsbasierten Doctor of Medicine. Als Fellow der Faculty of Pharmaceutical Medicine des Royal College of Physicians (FFPM) gehört er zu jenem exklusiven Kreis von Medizinern, die Pharmaceutical Medicine als eigenständige Disziplin maßgeblich mitgestalten; ergänzt wird sein Profil durch das Diploma of Pharmaceutical Medicine, die Zertifizierung als Biologe (C.Biol., F.I.Biol.) sowie die Fellowship des Institute of Management (F.Inst.M.) – eine seltene Kombination aus medizinischer, naturwissenschaftlicher und betriebswirtschaftlicher Qualifikation. 1998 setzte Dr. Richard Smith mit dem erfolgreichen Trade Sale von Pharmakoplus International, einem international aufgestellten Dienstleistungsunternehmen mit Standorten in Großbritannien, Frankreich, Deutschland, Polen und den USA und über 100 Mitarbeitenden, einen Meilenstein seiner unternehmerischen Laufbahn; der Fokus lag auf pharmazeutischer Produktentwicklung von der präklinischen Phase bis zur Zulassung. Diese Expertise in paneuropäischer und transatlantischer Studiensteuerung, Regulatory Affairs und pharmazeutischem Projektmanagement macht ihn bis heute zum gefragten Sparringspartner für Sponsoren, die anspruchsvolle klinische Programme in multiplen Jurisdiktionen umsetzen. Seine fachliche Autorität spiegelt sich in zahlreichen Führungsrollen wider: als früherer Chairman der British Association of Pharmaceutical Physicians (BRAPP), früherer Vice-Chairman der Association of Independent Clinical Research Contractors (AICRC), früheres Mitglied des Medical Committee der Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI), Mitglied des Finance Committee der BioIndustry Association sowie Chairman des Livery Committee der Worshipful Society of Apothecaries. Darüber hinaus ist er Mitglied der British Medical Association, Fellow des Institute of Biology, Fellow des British Institute of Management sowie Fellow der Royal Numismatic Society. Bei Mediconomics schreibt und berät Dr. Richard Smith zu internationaler klinischer Arzneimittelentwicklung in den Phasen I bis IV, zum Aufbau und zur Steuerung multinationaler CRO-Strukturen, zu Regulatory Strategy in EU, UK und USA, zu Pharmaceutical Medicine und Good Clinical Practice (GCP), zu Medical Affairs und medizinisch-wissenschaftlicher Publikationsarbeit sowie zu Due Diligence, Lizenzierung und Trade-Sale-Prozessen in der Pharma-Industrie. Er spricht Englisch als Muttersprache sowie fließend Französisch und Deutsch – eine Grundlage für die reibungslose Zusammenarbeit mit Sponsoren, Prüfzentren und Behörden in ganz Europa.