Validierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Prozess, eine analytische Methode oder ein System für seinen vorgesehenen Zweck geeignet ist und die festgelegten Ergebnisse zuverlässig liefert. In der klinischen Pharmakologie, der nichtklinischen Entwicklung und der GMP-Umgebung schützt sie die Verlässlichkeit von Daten, die Produktqualität und mittelbar die Sicherheit von Studienteilnehmenden. Umfang und Tiefe der Nachweise richten sich nach dem Verwendungszweck und dem Risiko.
Gegenstände der Validierung
Der Oberbegriff umfasst mehrere fachlich verschiedene Anwendungen. Die analytische Validierung belegt, dass ein Prüfverfahren für seinen Zweck geeignet ist. ICH Q2(R2) nennt unter anderem Spezifität oder Selektivität, Richtigkeit, Präzision und Arbeitsbereich als mögliche Leistungsmerkmale, deren Auswahl von der Messaufgabe abhängt. Ein Validierungsprotokoll soll den vorgesehenen Zweck, die zu bewertenden Leistungsmerkmale und die zugehörigen Akzeptanzkriterien festlegen; die Ergebnisse werden in einem Bericht zusammengefasst.
Die Prozessvalidierung betrifft Herstellprozesse. Nach EudraLex Volume 4 Annex 15 ist nachzuweisen, dass ein Prozess innerhalb festgelegter Parameter wirksam und reproduzierbar ein Arzneimittel mit vorgegebenen Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen erzeugen kann. Sie betrachtet die relevanten Prozessparameter und Qualitätsattribute über den Lebenszyklus und schließt Änderungen sowie die fortlaufende Prozessverifizierung ein. Analytische Methoden und Herstellprozesse sind daher unterschiedliche Validierungsobjekte, können aber in einer GMP-Kontrollstrategie eng zusammenwirken.
Lebenszyklus, Risiko und Dokumentation
Validierung ist keine einmalige Abschlussprüfung. Annex 15 verlangt eine geplante Betrachtung über den Lebenszyklus von Anlagen, Ausrüstung, Versorgungssystemen, Prozessen und Produkten. Ein Validierungsmasterplan oder ein gleichwertiges Dokument beschreibt unter anderem Strategie, Verantwortlichkeiten, Status, Änderungsmanagement, Abweichungsmanagement und Akzeptanzkriterien. Abweichungen von vorab festgelegten Kriterien sind aufzuzeichnen, zu untersuchen und in der Schlussfolgerung zu berücksichtigen.
Ein risikobasiertes Vorgehen konzentriert den Nachweis auf Funktionen und Parameter, deren Fehler die Produktqualität, die Patientensicherheit oder die Datenintegrität wesentlich beeinträchtigen können. Bei analytischen Verfahren kann eine Änderung des Produkts, des Prozesses oder des Verfahrens eine Teil- oder Vollrevalidierung erfordern; deren Umfang ist wissenschaftlich und risikobasiert zu begründen. Für computergestützte Systeme verlangt Annex 11 ebenfalls eine dokumentierte Risikobewertung und einen kontrollierten Umgang mit Änderungen, Abweichungen und Datenmigrationen.
Abgrenzung zu Qualifizierung, Verifizierung und Computerized System Validation
Qualifizierung und Validierung sind in GMP miteinander verbunden, aber nicht gleichbedeutend. Qualifizierung bezieht sich vor allem auf Anlagen, Ausrüstung, Versorgungssysteme und Infrastruktur und dokumentiert, dass diese wie vorgesehen installiert sind und im vorgesehenen Bereich funktionieren. Annex 11 trennt dies bei computergestützten Systemen ausdrücklich: Die Anwendung ist zu validieren, die IT-Infrastruktur zu qualifizieren. Erst auf dieser Grundlage kann die Eignung eines Herstellprozesses oder einer Anwendung belastbar bewertet werden.
Verifizierung ist eine gezielte Bestätigung, dass eine einzelne spezifizierte Anforderung oder ein Ergebnis erfüllt ist, beispielsweise durch eine Prüfung, einen Abgleich oder einen Systemtauglichkeitstest. Sie liefert wichtige einzelne Nachweise, ersetzt aber nicht die Validierung des vorgesehenen Gesamtzwecks über definierte Akzeptanzkriterien. Computerized System Validation bleibt ein eigener Glossareintrag: Sie behandelt vertieft den Lebenszyklus und die Datenintegrität computergestützter GxP-Systeme. Dieser Eintrag ordnet CSV nur als besondere Anwendung der Validierung ein.
Bedeutung für klinische Studien
In klinischen Studien ist Validierung dort besonders relevant, wo Laborbefunde, elektronische Daten oder GMP-nahe Prozesse Entscheidungen über Dosis, Sicherheit oder Wirksamkeit stützen. Eine ungeeignete bioanalytische Methode kann Expositionsdaten verfälschen; unzureichend kontrollierte Datenübertragungen können zu widersprüchlichen Datensätzen führen. Für GMP-relevante Computersysteme fordert Annex 11, dass ihre Validierung die Eignung für den vorgesehenen Gebrauch und den kontrollierten Zustand belegt. Audit Trail, Berechtigungskonzept, Sicherungskopien, Wiederherstellung und kontrollierte Änderungen sind dabei je nach Risiko zentrale Aspekte.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Planung und Dokumentation studienrelevanter Validierungsaktivitäten, der Koordination qualifizierter Labore und Dienstleister sowie der Prüfung von Datenflüssen und Schnittstellen. Sie verbinden klinisches Projektmanagement, Datenmanagement, Qualitätsmanagement und Medical Writing, damit Anforderungen, Risikoanalysen, Prüfprotokolle, Abweichungen und Freigaben für Audits, Inspektionen und den Studienbericht nachvollziehbar verfügbar sind.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Wann ist eine analytische Methode zu validieren?
Für die regulatorische Anwendung soll belegt werden, dass das Verfahren für seinen vorgesehenen Zweck geeignet ist. ICH Q2(R2) beschreibt die Auswahl und Bewertung geeigneter Validierungstests und lässt eine phasenangemessene Anwendung in der klinischen Entwicklung zu.
Führt jede Änderung automatisch zu einer Vollrevalidierung?
Nein. Änderungen müssen unter Change Control bewertet werden. Je nach betroffenen Leistungsmerkmalen kann eine Teilrevalidierung ausreichend sein; die Entscheidung ist wissenschaftlich und risikobasiert zu begründen.
Gilt Annex 11 für jedes System einer klinischen Studie?
Annex 11 gilt für computergestützte Systeme in GMP-regulierten Tätigkeiten. Für klinische Systeme sind deren Zweck, GxP-Relevanz, Datenintegritätsrisiken und die jeweils einschlägigen Anforderungen zu bewerten.
Regulatorische Referenzen
- ICH Q2(R2), Validierung analytischer Verfahren – beschreibt die Eignung analytischer Verfahren für den vorgesehenen Zweck und die Auswahl von Leistungsmerkmalen.
- EudraLex Volume 4, Annex 15, Qualifizierung und Validierung – regelt Grundsätze für Anlagen, Ausrüstung, Versorgungssysteme und Herstellprozesse.
- EudraLex Volume 4, Annex 11, Computergestützte Systeme – verlangt risikobasierte Validierung von Anwendungen und Qualifizierung der IT-Infrastruktur im GMP-Bereich.