Ein kombiniertes ATMP ist ein Arzneimittel für neuartige Therapien, das als festen Bestandteil ein oder mehrere Medizinprodukte enthält. Der Medizinproduktebestandteil kann etwa der Matrix dienen, in die Zellen eingebracht sind, oder eine Vorrichtung zur Verabreichung dauerhaft mit dem Arzneimittel verbinden. Die Einordnung verbindet deshalb Arzneimittelrecht mit den Anforderungen des Medizinprodukterechts.
Rechtlicher Produktbegriff
Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 beschreibt ein kombiniertes ATMP als ATMP, das ein Medizinprodukt oder ein aktives implantierbares Medizinprodukt als integralen Bestandteil enthält. Seine Zellen oder Gewebe müssen entweder lebensfähig sein oder voraussichtlich die primäre Wirkung auf den menschlichen Körper entfalten. Erst diese Verbindung aus ATMP und untrennbarem Produktbestandteil unterscheidet das kombinierte ATMP von einer bloßen gemeinsamen Anwendung zweier Produkte.
Der medizinproduktrechtliche Teil muss die einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllen. Für den integrierten Produktanteil ist somit nicht nur seine technische Funktion zu beschreiben, sondern auch seine Kompatibilität mit dem biologischen Anteil. Die EMA verweist ausdrücklich darauf, dass einige ATMPs ein oder mehrere Medizinprodukte als festen Bestandteil enthalten können.
Bewertung an der Schnittstelle
Die zentrale Zulassung beurteilt das kombinierte Produkt als Arzneimittel für neuartige Therapien. Bei der wissenschaftlichen Bewertung werden jedoch die Ergebnisse der Konformitätsbewertung des Medizinproduktebestandteils berücksichtigt. Die Anforderungen an das Medizinprodukt verschwinden nicht dadurch, dass es Bestandteil eines Arzneimittels wird.
Entwickler müssen daher die technische Dokumentation und das Arzneimitteldossier inhaltlich aufeinander abstimmen. Angaben zu Material, Sterilität, biologischer Verträglichkeit, Leistung und Wechselwirkungen können für beide Bewertungsstränge bedeutsam sein. Eine Matrix mit Zellen ist beispielsweise nicht lediglich Verpackung, wenn sie die Anwendung und Wirkung des Produktes mitbestimmt.
Abgrenzung zu Medizinprodukt und ATMP
Ein selbstständiges Medizinprodukt bleibt ein Medizinprodukt, wenn es nicht als integraler Bestandteil Teil eines ATMP ist. Umgekehrt wird aus jedem ATMP mit Zubehör nicht automatisch ein kombiniertes ATMP. Ausschlaggebend ist die feste, untrennbare Verbindung des Produktbestandteils mit dem ATMP und seine Funktion im Endprodukt.
Der Eintrag medizinprodukt behandelt die eigenständige Rechtskategorie; eu-mdr-2017-745 betrifft den unionsrechtlichen Rahmen für Medizinprodukte. Das kombinierte ATMP ist die besondere Schnittstelle: Die arzneimittelrechtliche Zulassung betrifft das Gesamtprodukt, während für den eingebetteten Produktanteil zusätzlich die einschlägigen Medizinprodukteanforderungen nachzuweisen sind.
Die Schnittstellenfrage beginnt bereits bei der Produktentwicklung und nicht erst bei der Zulassung. Es ist festzuhalten, welche Funktion der Medizinprodukteanteil im endgültigen Produkt erfüllt, ob er mit Zellen, Geweben oder einem anderen ATMP-Bestandteil in Kontakt steht und ob die Verbindung vor der Anwendung aufgehoben werden kann. Für die klinische Prüfung kann dies beeinflussen, welche Schulung erforderlich ist und welche produktbezogenen Vorkommnisse aufgezeichnet werden. Werden unterschiedliche Bestandteile getrennt angeliefert und erst am Zentrum kombiniert, muss das Prüfkonzept darlegen, wie aus ihnen das definierte Endprodukt entsteht. Eine Bezeichnung als „Kombination“ im allgemeinen Sprachgebrauch ersetzt diese rechtliche Prüfung nicht.
Die Frage nach dem integralen Bestandteil ist auch für Änderungen relevant. Wird ein Material, eine Beschichtung oder ein verbundenes Applikationselement ausgetauscht, kann dies nicht ohne Prüfung als technische Detailänderung behandelt werden. Es ist zu bewerten, ob dadurch Eigenschaften des Gesamtprodukts, die Anwendung am Menschen oder die bereits erhobenen nichtklinischen Daten betroffen sind. Die regulatorische Argumentation muss dabei nicht nur die einzelne Komponente, sondern die Interaktion zwischen Arzneimittelanteil und Medizinprodukt beschreiben.
Bedeutung für klinische Studien
Studien mit kombinierten ATMPs verlangen eine präzise Beschreibung dessen, was dem Prüfzentrum tatsächlich geliefert und angewendet wird. Materialwechsel, Änderungen am Applikationssystem oder Anpassungen an einer Zellträgermatrix können die Qualität und die klinische Anwendung berühren. Schulungsunterlagen müssen deshalb die Handhabung des Produkts, die Rückverfolgbarkeit des Arzneimittelanteils und technische Vorgaben für den integrierten Bestandteil zusammen behandeln.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Abstimmung von Prüfplan, Investigator’s Brochure und eCRF auf die Besonderheiten des kombinierten Produkts. Sie organisieren Regulatory-Affairs-Beiträge zur Dossierstruktur, koordinieren Zentren bei Anwendung und Dokumentation und überwachen im Monitoring, ob Produktidentifikation, Implantation oder Verabreichung und technische Vorkommnisse nachvollziehbar erfasst sind.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Kann eine Spritze ein kombiniertes ATMP begründen?
Nicht jede Darreichungsvorrichtung macht ein ATMP zu einem kombinierten ATMP. Maßgeblich ist, ob ein Medizinprodukt als integraler Bestandteil des Endprodukts vorliegt und die gesetzlichen Kriterien erfüllt sind.
Bleibt die Medizinproduktebewertung bei zentraler Zulassung relevant?
Ja. Für den Medizinproduktebestandteil sind die anwendbaren Anforderungen einzuhalten; die zuständigen Bewertungsergebnisse werden in die arzneimittelrechtliche Beurteilung einbezogen.
Warum ist die Lebensfähigkeit von Zellen rechtlich bedeutsam?
Bei lebenden Zellen oder Geweben kann ihre Wirkung im Körper für die Definition des kombinierten ATMP maßgeblich sein. Die Verordnung nennt daneben Fälle, in denen sie voraussichtlich die primäre Wirkung entfalten.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien – definiert das kombinierte ATMP und seine Produktbestandteile.
- Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte – enthält den Rahmen für den Medizinprodukteanteil.
- EMA Advanced therapy medicinal products: Overview – erläutert kombinierte ATMPs als ATMPs mit integralen Medizinprodukten.