Die klinische Bewertung von Software als Medizinprodukt folgt denselben Rechtsgrundlagen wie die klinische Bewertung anderer Produkte, nämlich Artikel 61 und Anhang XIV Teil A der Verordnung (EU) 2017/745, verlangt aber eine eigene Nachweislogik. Die Medical Device Coordination Group hat diese Logik in der Leitlinie MDCG 2020-1 vom März 2020 beschrieben. Danach besteht der klinische Nachweis für Software als Medizinprodukt aus drei Bestandteilen: der gültigen klinischen Assoziation, der technischen Leistungsfähigkeit und der klinischen Leistungsfähigkeit. Diese Bestandteile sind kein Stufenverfahren, sondern methodische Ebenen, die gemeinsam belegen, dass die Softwareausgabe klinisch tragfähig, technisch verlässlich und im Versorgungskontext wirksam ist.
Gültige klinische Assoziation
Die gültige klinische Assoziation, auch als wissenschaftliche Validität bezeichnet, beschreibt, in welchem Ausmaß die Ausgabe der Software auf Grundlage der gewählten Eingangsdaten und Algorithmen mit dem angestrebten physiologischen Zustand oder klinischen Zustand verknüpft ist. Der Zusammenhang muss klinisch anerkannt oder wissenschaftlich gut begründet sein und dem Stand der Technik entsprechen. Als Datenquellen nennt die Leitlinie Literaturrecherchen, technische Normen, Leitlinien von Fachgesellschaften, systematische Übersichtsarbeiten, Proof-of-Concept-Studien, klinische Prüfungen sowie veröffentlichte Daten aus Kurzberichten, Registern und Behördendatenbanken.
Ein Beispiel der Leitlinie ist Software, die aus digitalen Auskultationssignalen Herzrhythmusstörungen erkennt: Nachzuweisen ist zunächst, dass die verwendeten auffälligen Herzgeräusche überhaupt mit einer Arrhythmie verknüpft sind. Fehlt dieser Nachweis, tragen auch hervorragende technische Messwerte den klinischen Anspruch nicht. Für neu entwickelte Marker oder datengetriebene Modelle ohne etablierte Literaturbasis ist die Assoziation eigenständig zu belegen, was regelmäßig zur Notwendigkeit eigener klinischer Daten führt.
Technische und klinische Leistungsfähigkeit
Die technische Leistungsfähigkeit ist die Fähigkeit der Software, aus den Eingangsdaten zuverlässig und korrekt die vorgesehene technische Ausgabe zu erzeugen. Nachweise stammen nach MDCG 2020-1 aus Verifizierung und Validierung als Teil guter Softwareentwicklungspraxis, aus Modul-, Integrations- und Systemtests, aus Tests in der vorgesehenen Rechen- und Anwendungsumgebung, aus kuratierten Datenbanken und Registern sowie aus zuvor erhobenen Patientendaten. Als Leistungsmerkmale nennt die Leitlinie unter anderem Verfügbarkeit, Vertraulichkeit, Integrität, Zuverlässigkeit, Genauigkeit aus Richtigkeit und Präzision, analytische Sensitivität und Spezifität, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen, Linearität, Grenzwerte, Messbereich, Generalisierbarkeit, erwartete Datenrate und Datenqualität, das Fehlen unannehmbarer Cybersicherheitslücken sowie Human Factors Engineering.
Die klinische Leistungsfähigkeit ist die Fähigkeit, eine klinisch relevante Ausgabe entsprechend der Zweckbestimmung zu liefern. Sie kann in einem messbaren, patientenrelevanten Ergebnis liegen, etwa in Diagnose, Risikovorhersage oder Vorhersage des Therapieansprechens, oder in einem positiven Einfluss auf das Patientenmanagement oder die öffentliche Gesundheit. Die Validierung muss alle Zweckbestimmungen, Zielpopulationen, Anwendungsbedingungen, Betriebs- und Anwendungsumgebungen sowie alle vorgesehenen Anwendergruppen abdecken. Als Metriken nennt die Leitlinie klinische Sensitivität und Spezifität, positiven und negativen Vorhersagewert, Likelihood-Ratios, Odds Ratio, Number Needed to Treat oder Harm sowie Konfidenzintervalle. Eine Validierung auf Modulebene ist zulässig, wenn die Modulfunktion unabhängig ist; neue Modulkombinationen, die Indikation oder Zweckbestimmung verändern, erfordern die Bewertung der Endkonfiguration.
Abgrenzung zu Softwareverifizierung, Gebrauchstauglichkeit und Nachbeobachtung
Softwareverifizierung und -validierung nach dem Lebenszyklusmodell sind Voraussetzung, aber nicht Ersatz für die klinische Bewertung. Sie zeigen, dass die Software ihre Spezifikation erfüllt, nicht dass die Spezifikation klinisch richtig ist; das klärt erst die klinische Assoziation. Ebenso beantwortet die Gebrauchstauglichkeitsbewertung, ob Anwender die Software fehlerarm bedienen können, nicht aber, ob die Ausgabe klinisch valide ist. MDCG 2020-1 verzahnt beide Ebenen fachlich, indem Human Factors Engineering als Merkmal der technischen Leistungsfähigkeit aufgeführt wird, ohne einzelne Softwarelebenszyklus- oder Gebrauchstauglichkeitsnormen als Nachweisdokumente zu benennen.
Abzugrenzen ist ferner die Nachbeobachtung: Die klinische Bewertung ist ein fortlaufender Prozess über den Lebenszyklus und Teil des Qualitätsmanagementsystems; sie wird mit Daten aus dem Plan zur klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen aktualisiert. Bei Software ist dieser Rückkanal besonders relevant, weil Updates, Änderungen der Trainingsdaten, neue Zielpopulationen oder veränderte Betriebsumgebungen die zuvor gezeigte Leistungsfähigkeit verschieben können. Die Produkteinordnung und Klassifizierung selbst behandelt der Eintrag Medizinprodukte-Software.
Bedeutung für klinische Studien
Für Software führt die Dreiteilung zu einem gestuften Studienportfolio. Retrospektive Auswertungen kuratierter Datensätze können Assoziation und technische Leistungsfähigkeit stützen, während der Nachweis klinischer Leistungsfähigkeit häufig prospektive Daten aus dem vorgesehenen Versorgungssetting benötigt, einschließlich der tatsächlichen Anwendergruppen und der realen Datenqualität. Zentrale Designfragen sind die Definition der Referenz, die Unabhängigkeit der Testdaten von den Entwicklungsdaten, die Vorabfestlegung von Schwellenwerten und die Prüfung der Generalisierbarkeit über Standorte und Geräteklassen.
Weil Software versioniert ist, muss jede Datenerhebung eindeutig einem Softwarestand zugeordnet werden, und der Nachbeobachtungsplan muss festlegen, welche Änderungen eine erneute Bewertung auslösen. Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen Hersteller dabei, die drei Nachweisebenen in konkrete Studien- und Auswertungskonzepte zu übersetzen, Referenzstandards und Metriken vorab festzulegen und die Verknüpfung von Softwareversionen, Studiendaten und Nachbeobachtung nachvollziehbar zu dokumentieren.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Welche drei Nachweisebenen verlangt MDCG 2020-1?
Die gültige klinische Assoziation beziehungsweise wissenschaftliche Validität, die technische Leistungsfähigkeit und die klinische Leistungsfähigkeit. Sie bilden gemeinsam den klinischen Nachweis für Software als Medizinprodukt.
Genügt eine retrospektive Datensatzauswertung?
Sie kann Assoziation und technische Leistungsfähigkeit stützen, deckt aber die klinische Leistungsfähigkeit in der vorgesehenen Anwendungsumgebung und für alle Anwendergruppen meist nicht ab. Der erforderliche Umfang ist nach Artikel 61 Absatz 1 vom Hersteller zu begründen.
Was löst eine erneute Bewertung nach einem Update aus?
Änderungen, die Zweckbestimmung, Zielpopulation, Eingangsdaten, Algorithmus oder Anwendungsumgebung berühren, sowie neue Modulkombinationen, die Indikation oder Zweckbestimmung verändern. Dafür ist die Endkonfiguration zu bewerten.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) 2017/745, Artikel 61 – klinische Bewertung, Festlegung und Begründung des erforderlichen Evidenzniveaus.
- Verordnung (EU) 2017/745, Anhang XIV Teil A – Aufgaben der klinischen Bewertung einschließlich Bewertungsplan und Datenanalyse.
- MDCG 2020-1, Guidance on Clinical Evaluation (MDR) / Performance Evaluation (IVDR) of Medical Device Software, März 2020.
- Verordnung (EU) 2017/745, Anhang VIII Kapitel III Regel 11 – Klassifizierung von Software als Grundlage des Evidenzumfangs.
- Verordnung (EU) 2017/745, Anhang XIV Teil B – Plan zur klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen.
