Die biologische Bewertung von Medizinprodukten ist der strukturierte Nachweis, dass die Werkstoffe eines Produkts und die aus ihnen freisetzbaren Stoffe unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen keine unvertretbaren biologischen Risiken verursachen. Sie wird als Prozess innerhalb des Risikomanagements geführt und in einem eigenen Bericht dokumentiert, der im englischen Sprachgebrauch Biological Evaluation Report, abgekürzt BER, heißt. Grundlage sind die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen des Anhangs I der Verordnung (EU) 2017/745 sowie die Normenreihe ISO 10993. Die biologische Bewertung ist kein Testprogramm, sondern eine begründete Bewertungskette: Datenlage sichten, Lücken identifizieren, nur die tatsächlich erforderlichen Prüfungen durchführen und das Ergebnis toxikologisch einordnen.
Rechtliche Verankerung in der Verordnung
Anhang I Abschnitt 10 der Verordnung (EU) 2017/745 verlangt, dass Produkte so ausgelegt und hergestellt werden, dass die Eigenschaften der verwendeten Werkstoffe und deren Wechselwirkung mit Gewebe, Zellen und Körperflüssigkeiten den Zweckbestimmungen entsprechen; ausdrücklich genannt sind Toxizität, Entflammbarkeit sowie die Freisetzung und Aufnahme von Stoffen. Abschnitt 10.4 stellt besondere Anforderungen an krebserzeugende, keimzellmutagene, reproduktionstoxische und endokrin wirksame Stoffe. Anhang II Abschnitt 6.1 Buchstabe b nennt die Biokompatibilität einschließlich der Identifizierung aller Materialien mit direktem oder indirektem Patienten- oder Anwenderkontakt ausdrücklich als Bestandteil der vorklinischen Daten und verlangt Prüfaufbau, Protokolle, Analysemethoden und Ergebnisse. Wird auf neue Prüfungen verzichtet, ist diese Entscheidung nach Anhang II ausdrücklich zu begründen, etwa mit Prüfungen an identischen Werkstoffen eines rechtmäßig in Verkehr gebrachten Vorgängerprodukts.
Normative Grundlage der Normenreihe ISO 10993
ISO 10993-1:2018 beschreibt die allgemeinen Grundsätze der biologischen Bewertung innerhalb eines Risikomanagementprozesses und kategorisiert Produkte nach Art des Körperkontakts, in Abschnitt 5.2, und nach Kontaktdauer, in Abschnitt 5.3, in vorübergehenden, kurzzeitigen und langzeitigen Kontakt. Aus dieser Kategorisierung leitet die Endpunkttabelle des Anhangs A ab, welche biologischen Endpunkte zu betrachten sind, etwa Zytotoxizität, Sensibilisierung, Irritation, Systemtoxizität, Genotoxizität, Implantationsverhalten oder Hämokompatibilität. Die weiteren Teile der Reihe liefern die Methoden: Teil 18 die chemische Charakterisierung, Teil 17 die toxikologische Risikobewertung von Bestandteilen, Teil 12 die Probenvorbereitung, Teil 10 die Sensibilisierungs- und Teil 23 die Irritationsprüfung, Teile 9 und 15 die Abbauprodukte. Mehrere dieser Teile sind als harmonisierte Normen zur Verordnung im Durchführungsbeschluss (EU) 2021/1182 in seiner geänderten Fassung gelistet; Teil 1 selbst ist dort nicht aufgeführt, was seine Anwendung als Stand der Technik nicht einschränkt, aber die Vermutungswirkung entfallen lässt.
Bewertungsplan und Datenlückenanalyse
Am Anfang steht ein biologischer Bewertungsplan, der Zweckbestimmung, Kontaktart und -dauer, Werkstoffliste, Fertigungsschritte einschließlich Sterilisation sowie die zu betrachtenden Endpunkte festlegt. Der Bericht führt anschließend die Werkstoff- und Prozesscharakterisierung, die Auswertung vorhandener Daten aus Literatur, Vorgängerprodukten und Zulieferunterlagen, die daraus abgeleitete Datenlückenanalyse, die durchgeführten Prüfungen und deren Bewertung zusammen.
Toxikologische Bewertung und Berichtsabschluss
Kern ist die toxikologische Risikobewertung: Freisetzbare Stoffe werden quantifiziert, mit tolerierbaren Aufnahmemengen verglichen und im Verhältnis zur klinischen Exposition beurteilt. Der Bericht schließt mit einer expliziten Schlussfolgerung zur biologischen Sicherheit und wird von einer fachlich qualifizierten Person, in der Regel mit toxikologischer Ausbildung, verantwortet. Änderungen an Werkstoffen, Lieferanten, Reinigungs- oder Sterilisationsverfahren lösen eine Neubewertung aus.
Abgrenzung zur klinischen Bewertung und zum Risikomanagement
Die biologische Bewertung ist eine vorklinische Bewertung von Werkstoffen und Freisetzungen; sie trifft keine Aussage über den klinischen Nutzen oder die Leistungsfähigkeit des Produkts. Diese Aufgabe erfüllt der Clinical Evaluation Report, der klinische Daten und den Nutzen-Risiko-Schluss zusammenführt und die biologische Bewertung lediglich als Eingangsgröße nutzt. Ebenso ist sie kein Ersatz für das Risikomanagement für Medizinprodukte, sondern liefert diesem die biologischen Gefährdungen, Bewertungen und Restrisikoaussagen. Der verwandte Begriff Biokompatibilität von Medizinprodukten bezeichnet die zu bewertende Eigenschaft, die biologische Bewertung dagegen das Verfahren, mit dem diese Eigenschaft belegt wird. Beide Berichte sind eigenständige Bestandteile der technischen Dokumentation und werden in Audits getrennt geprüft.
Bedeutung für klinische Studien
Vor Beginn einer klinischen Prüfung muss die biologische Sicherheit des Prüfprodukts vorklinisch belegt sein. Anhang XV der Verordnung (EU) 2017/745 verlangt für den Genehmigungsantrag Angaben zur vorklinischen Bewertung, und die Prüferinformation stützt sich auf die Ergebnisse der biologischen Bewertung, wenn sie Restrisiken, Kontraindikationen und Warnhinweise beschreibt. Ethikkommissionen und zuständige Behörden bewerten regelmäßig, ob die Endpunktauswahl zur geplanten Kontaktart und Kontaktdauer passt und ob Datenlücken plausibel begründet sind.
Wird während der Studie ein Werkstoff, ein Lieferant oder ein Sterilisationsverfahren geändert, ist zu prüfen, ob eine wesentliche Änderung vorliegt und die biologische Bewertung fortzuschreiben ist. Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen Hersteller und Sponsoren dabei, die vorklinische Datenlage vor der Antragstellung zu strukturieren und die biologische Bewertung mit Prüfplan, Prüferinformation und technischer Dokumentation konsistent zu halten.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Müssen für jedes Produkt eigene Biokompatibilitätsprüfungen durchgeführt werden?
Nein. ISO 10993-1 verlangt zuerst die Auswertung vorhandener Daten. Prüfungen sind nur für die verbleibenden Datenlücken erforderlich; ein Verzicht ist nach Anhang II der Verordnung schriftlich zu begründen.
Wie oft ist der Bericht zu aktualisieren?
Anlassbezogen. Auslöser sind Änderungen an Werkstoffen, Zulieferern, Fertigungs-, Reinigungs- oder Sterilisationsprozessen, neue toxikologische Erkenntnisse sowie Ergebnisse aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen.
Reicht ein Zulieferzertifikat über die Werkstoffqualität aus?
Nein. Werkstoffzertifikate belegen die Identität und Reinheit des Ausgangsmaterials, nicht die biologische Sicherheit des fertigen, prozessierten und sterilisierten Produkts. Bewertet wird immer das Produkt im Endzustand.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) 2017/745, Anhang I Abschnitte 10 und 10.4
- Verordnung (EU) 2017/745, Anhang II Abschnitt 6.1 Buchstabe b
- ISO 10993-1:2018, Abschnitte 5.2 und 5.3 sowie Anhang A
- ISO 10993-12, -17, -18 und -23 zu Probenvorbereitung, toxikologischer Risikobewertung, chemischer Charakterisierung und Irritationsprüfung
- Durchführungsbeschluss (EU) 2021/1182 in der geänderten Fassung, Liste harmonisierter Normen zur MDR
