Eine pharmakologisch relevante Spezies ist eine Tierart, in der ein Prüfstoff aufgrund der Expression seines Rezeptors oder – bei monoklonalen Antikörpern – seines Epitops pharmakologisch aktiv ist. Die Auswahl einer solchen Spezies bestimmt, ob nichtklinische Befunde für den Menschen sinnvoll auslegbar sind. Studien in einer nicht relevanten Tierart können nach ICH S6(R1) irreführend sein und werden deshalb nicht als Ersatz für eine geeignete Spezies betrachtet.
Kriterien für pharmakologische Relevanz
Für Biopharmazeutika genügt eine äußerliche Ähnlichkeit zwischen Mensch und Tier nicht. Entscheidend sind Zielsequenzhomologie, relative Bindungsaffinität, Rezeptor- oder Ligandenbelegung, kinetische Eigenschaften und funktionelle Aktivität. Das FDA-Addendum zu ICH S6(R1) verlangt, diese Aspekte in artspezifischen zellbasierten Systemen, in-vivo-Pharmakologiestudien oder in-vivo-Toxikologiestudien zu beurteilen.
Ein bekannter biologischer Effekt oder ein pharmakodynamischer Marker kann zeigen, dass der Wirkstoff in der Tierart funktionell aktiv ist. Bei Zielstrukturen mit sehr niedriger Expression in gesunden Standardtieren können Affinität und Aktivität in Zellmodellen für die Spezieswahl ausreichen. Die Auswahl betrachtet zugleich das geplante Dosierungsschema, weil Unterschiede in Bindung und Wirkung bei der vorgesehenen Exposition anders ins Gewicht fallen können.
Folgen für das nichtklinische Programm
ICH S6(R1) sieht für Sicherheitsprogramme normalerweise zwei relevante Spezies vor, erlaubt aber in begründeten Situationen eine relevante Spezies. Das kann gelten, wenn nur eine passende Tierart identifizierbar ist oder die biologische Aktivität gut verstanden wird. Für langfristige Studien kann nach vergleichbaren Kurzzeitprofilen ebenfalls eine abweichende Begründung möglich sein.
Fehlt eine relevante Spezies, kommen transgene Tiere mit humanem Rezeptor oder homologe Proteine in Betracht. Ein humanisierter Rezeptor ist besonders aussagekräftig, wenn seine Interaktion mit dem Produkt physiologische Folgen erwarten lässt, die dem Menschen vergleichbar sind. Homologe Proteine können Informationen liefern, unterscheiden sich aber möglicherweise im Herstellungsprozess, in Verunreinigungen, Pharmakokinetik oder Wirkmechanismus vom klinischen Produkt.
Abgrenzung zu Wirksamkeitsmodellen
Die pharmakologisch relevante Spezies ist eine Entscheidung der nichtklinischen Sicherheitsbewertung. Sie beantwortet, ob der Wirkstoff in einem Tiermodell den relevanten Rezeptor oder das Epitop erreicht und funktionell beeinflusst, damit Toxizitätsbefunde übertragbar bewertet werden können. Ihre Auswahl ist nicht gleichbedeutend mit dem Nachweis therapeutischer Wirksamkeit.
Ein Xenograft-Modell kann beispielsweise das Wachstum menschlicher Tumorzellen und den antitumoralen Effekt untersuchen. Das macht es nicht automatisch zu einer passenden Spezies für die allgemeine Toxikologie eines Antikörpers. Der bestehende Eintrag xenograft-modell betrifft daher Wirksamkeitsmodelle in der Onkologie, nicht die hier erklärte Auswahlfrage.
Die Relevanz muss für den konkreten Prüfstoff und nicht nur für seine Arzneimittelklasse begründet werden. Schon kleine Unterschiede in der Zielsequenz können Affinität, Rezeptorbesetzung oder nachgeschaltete Signalwege verändern. Ebenso kann eine Spezies das Epitop binden, ohne eine vergleichbare funktionelle Reaktion zu zeigen. Die Datenbasis sollte deshalb Bindung und biologische Wirkung ausdrücklich gemeinsam bewerten.
Eine geeignete Spezies kann je nach Studienfrage unterschiedlich sein. Für eine allgemeine Toxizitätsstudie ist die Übertragbarkeit möglicher Zielorgane entscheidend, während ein pharmakodynamisches Krankheitsmodell andere Eigenschaften betonen kann. Diese Unterschiede sollten in der nichtklinischen Strategie offen erklärt werden, statt aus einem erfolgreichen Wirksamkeitsmodell automatisch auf toxikologische Relevanz zu schließen.
Die Speziesauswahl wird früh im Programm dokumentiert, sollte aber bei neuen Daten erneut geprüft werden. Veränderungen des Wirkstoffformats, neue Metabolitendaten oder Erkenntnisse zur Gewebeverteilung können die ursprüngliche Annahme einer ausreichenden Relevanz bestätigen, einschränken oder eine zusätzliche Begründung erforderlich machen.
Bei Antikörpern sollte neben der Rezeptorexpression auch das ungewollte Gewebebindungsprofil verglichen werden. Eine Spezies mit passendem Epitop, aber deutlich anderem Muster außerhalb des Zielgewebes, kann die Beurteilung bestimmter Off-Target-Risiken nur begrenzt unterstützen.
Bedeutung für klinische Studien
Die Speziesrationale wirkt unmittelbar auf die Belastbarkeit der Startdosisbegründung, die Auswahl zu überwachender Zielorgane und die Grenzen einer humanen Extrapolation. Wenn ein Wirkstoff im verwendeten Tier nur unvollständig aktiv ist, können fehlende Befunde eine geringe Aussagekraft besitzen. Dieses Restrisiko muss im Investigator’s Brochure und im klinischen Protokoll deutlich von einer echten Sicherheitsmarge unterschieden werden.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen die Dokumentation von Rezeptorhomologie, funktionellen Assays und Speziesargumentation sowie die Abstimmung der daraus folgenden nichtklinischen Studien. Projektteams können anschließend geeignete Monitoring-Maßnahmen, Datenübersichten und regulatorische Begründungen für die klinische Entwicklung zusammenführen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Reicht die Expression eines Rezeptors für die Relevanz aus?
Sie ist ein wichtiges Kriterium, doch Bindungsaffinität, Belegung und funktionelle Aktivität müssen ebenfalls zum Wirkstoff und zur geplanten Anwendung passen.
Warum sind nicht relevante Spezies problematisch?
Wenn der Prüfstoff sein Ziel dort nicht erreicht oder nicht beeinflusst, können Toxizitätsbefunde fehlen oder falsch eingeordnet werden.
Was geschieht ohne passende Tierart?
ICH S6(R1) nennt transgene Tiere mit menschlichem Rezeptor und homologe Proteine als mögliche Ansätze; deren Grenzen sind gesondert zu bewerten.
Regulatorische Referenzen
- ICH S6(R1), Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals – definiert die relevante Spezies über pharmakologische Aktivität an Rezeptor oder Epitop.
- FDA, S6(R1) Addendum – konkretisiert Homologie, funktionelle Daten und Alternativen bei fehlender relevanter Spezies.
- ICH S9, Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals – verweist bei Biopharmazeutika auf die Speziesgrundsätze von S6.