Die physiologiebasierte pharmakokinetische Modellierung ist ein mathematischer Ansatz, der Konzentrationsverläufe eines Arzneimittels in Blut und Geweben anhand physiologischer, physikochemischer und biochemischer Einflussgrößen simuliert. Der Kurzbegriff PBPK steht für Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling. Im Unterschied zu allgemeinen Modellierungsansätzen bildet ein PBPK-Modell ausdrücklich Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination in ihrer Wechselwirkung mit dem menschlichen Organismus ab.
Aufbau eines PBPK-Modells
Die EMA definiert ein PBPK-Modell als mathematisches Modell, das Arzneimittelkonzentrationen über die Zeit in Gewebe und Blut simuliert. Zu den systemabhängigen Komponenten gehören anatomische Darstellung, Organblutfluss, Gewebezusammensetzung sowie die Menge von Enzymen und Transportern in der simulierten Population. Arzneimittelspezifische Parameter umfassen unter anderem physikochemische Eigenschaften, in-vitro- und in-vivo-ADME-Daten sowie pharmakokinetische Merkmale.
Die Modellstruktur legt die Kompartimente, Absorptionsannahmen und Organdistributionsmodelle fest. Ein Rechenprogramm löst die zugrundeliegenden Gleichungen numerisch, ist aber nicht selbst das PBPK-Modell. Diese Trennung ist regulatorisch bedeutsam: Plattform, Version, Systemdaten, Arzneimitteldatei und der konkrete Verwendungszweck müssen jeweils so beschrieben werden, dass Vorhersagen nachvollzogen und ihre Grenzen erkannt werden können.
Verifizierung, Qualifizierung und Verwendungszweck
Die Zuverlässigkeit eines Arzneimittelmodells wird daran beurteilt, wie gut relevante Merkmale gegen in-vivo-Pharmakokinetik getestet wurden und ob angemessene Sensitivitäts- und Unsicherheitsanalysen vorliegen. Eine Sensitivitätsanalyse zeigt quantitativ, wie Änderungen oder Unsicherheiten von Eingabeparametern das Modellergebnis verändern. Sie macht sichtbar, ob eine Vorhersage beispielsweise besonders stark von einem Enzymwert oder einem Verteilungsparameter abhängt.
Die EMA versteht die Qualifizierung einer PBPK-Plattform als Vertrauensbildung für ein bestimmtes Szenario und einen bestimmten Zweck auf Grundlage wissenschaftlicher Prinzipien und unabhängiger Daten. Sie ist zweck- und versionsspezifisch. Ein Modell, das eine Wechselwirkungsfrage ausreichend beantwortet, ist deshalb nicht automatisch für eine pädiatrische Vorhersage oder eine Startdosisabschätzung ohne weitere Begründung qualifiziert.
Abgrenzung zur allgemeinen Modellierung und Simulation
PBPK ist eine benannte Unterform der Modellierung und Simulation mit einem physiologischen Körpermodell und einer eigenen EMA-Leitlinie zur Berichterstattung. Allgemeine PK/PD-Modelle können Konzentrationen und Wirkungen empirisch oder semimechanistisch beschreiben, ohne Organvolumina, Durchblutung oder Enzymausstattung als explizite Systemparameter abzubilden. Der vorhandene Eintrag modelling-and-simulation ist daher weiter gefasst.
In der First-in-Human-Planung kann PBPK neben PK/PD-Modellierung und allometrischen Faktoren genutzt werden, um eine äquivalente humane Exposition aus Tierdaten zu schätzen. Es ersetzt aber nicht die toxikologische Bewertung des NOAEL, der pharmakologischen Aktivität oder der Relevanz der Tierspezies. Das Modell integriert verfügbare Information, doch die klinische Dosisentscheidung bleibt eine begründete Gesamtschau.
Ein PBPK-Bericht sollte klar unterscheiden, welche Daten gemessen, aus Literaturquellen übernommen oder geschätzt wurden. Besonders bei Parametern mit großer Unsicherheit muss begründet werden, warum der angesetzte Bereich biologisch plausibel ist. Die Transparenz erlaubt es, Vorhersagen zu reproduzieren und zu prüfen, ob eine Schlussfolgerung von einer einzelnen, unsicheren Annahme abhängt.
Bei Wechselwirkungsfragen kann PBPK die gleichzeitige Gabe eines Inhibitors oder Induktors mit der erwarteten Konzentration des Prüfstoffs verknüpfen. Bei besonderen Populationen können veränderte Physiologie oder Enzymausstattung simuliert werden. Solche Szenarien sind jedoch nur so belastbar wie die zugrunde gelegten System- und Arzneimitteldaten; sie ersetzen nicht automatisch klinische Daten, wenn die Vorhersage nicht ausreichend geprüft ist.
Für die klinische Anwendung sollte bereits bei der Szenarioplanung feststehen, welche Entscheidung das Modell unterstützen soll. Eine unpräzise Fragestellung führt leicht zu einer umfangreichen Simulation ohne klaren regulatorischen Nutzen. Der ausgewählte Endpunkt, etwa maximale Konzentration oder Fläche unter der Kurve, muss zum behaupteten Verwendungszweck passen.
Bedeutung für klinische Studien
PBPK kann frühe Dosisentscheidungen, Interaktionsszenarien und Fragen zu besonderen Populationen strukturieren, wenn direkte klinische Daten begrenzt sind. Für die Einreichung sind Modellziel, Eingabedaten, Annahmen, Szenarien, Vergleich mit Beobachtungsdaten und Unsicherheiten transparent zu dokumentieren. Änderungen der Plattformversion oder der Arzneimittelparameter können die Vorhersage beeinflussen und müssen innerhalb des jeweiligen Kontexts bewertet werden.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen PBPK-Projekte durch Dateninventur, Definition des regulatorischen Verwendungszwecks, Koordination von Modellberichten und die Verknüpfung der Simulationen mit Protokoll- und Interaktionsstrategien. Klinische Pharmakologie, Biostatistik und Regulatory Affairs können die Szenarien anschließend in nachvollziehbare Entwicklungsentscheidungen überführen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist PBPK nur eine Software-Simulation?
PBPK geht über eine bloße Softwarenutzung hinaus. Die Software ist die Rechenplattform; das PBPK-Modell besteht aus der physiologischen Struktur, Arzneimittelparametern, Annahmen und den mathematischen Beziehungen.
Kann ein PBPK-Modell jede klinische Studie ersetzen?
Ein Modell kann klinische Prüfungen nicht pauschal ersetzen. Es kann definierte Fragestellungen unterstützen, benötigt aber einen passenden Verwendungszweck, ausreichende Prüfung seiner Vorhersageleistung und eine wissenschaftliche Gesamtbewertung.
Warum ist die Plattformversion relevant?
Die EMA ordnet die Qualifizierung einer PBPK-Plattform einem bestimmten Zweck und einer bestimmten Version zu, weil Systemdaten und Algorithmen Ergebnisse beeinflussen können.
Regulatorische Referenzen
- EMA, Guideline on the reporting of physiologically based pharmacokinetic modelling and simulation – definiert PBPK-Modelle und die Anforderungen an ihre Berichterstattung.
- EMA, Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials – nennt PBPK als Ansatz für die Expositions- und Dosisplanung.
- ICH M3(R2), Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals – bildet den nichtklinischen Rahmen für klinische Dosisentscheidungen.