Rekonstitution ist das einfache Auflösen, Dispergieren, Verdünnen oder Mischen eines bereits vorhandenen Prüfpräparats mit einem Trägerstoff unmittelbar vor seiner Anwendung am Studienteilnehmer. Sie wird in den EU-Leitlinien nicht als Herstellung behandelt und fällt daher nicht unter deren GMP-Anwendungsbereich für Prüfpräparate. Gleichwohl muss sie im Antragsdossier der klinischen Prüfung und in den am Prüfzentrum verfügbaren Unterlagen beschrieben sein.
Handlung am Übergang zur Anwendung
Rekonstitution findet in zeitlicher Nähe zur Verabreichung statt. Typische Fälle sind das Auflösen eines lyophilisierten Produkts, das Verdünnen eines Konzentrats oder das Dispergieren eines Arzneimittels für die festgelegte Applikation. Der Vorgang dient nicht dazu, ein neues Prüfpräparat zu erzeugen, sondern macht ein bereits vorhandenes Produkt für die Anwendung beim Studienteilnehmer gebrauchsfertig.
Dass Rekonstitution nicht als Herstellung gilt, bedeutet nicht, dass sie unstrukturiert erfolgen dürfte. Ihre Anleitung muss in den Einreichungsunterlagen der klinischen Prüfung festgelegt sein und dem Prüfzentrum zur Verfügung stehen. Dort braucht das zuständige Personal genaue, für die konkrete Darreichungsform brauchbare Angaben zu Lösungsmittel oder Trägerstoff, Handhabung und zeitlichem Bezug zur Anwendung.
Die Abgrenzung schützt vor einer falschen Zuordnung von Tätigkeiten. Werden Handlungen am Zentrum pauschal als Herstellung bewertet, könnten sie mit GMP-Pflichten des Herstellorts verwechselt werden. Werden sie umgekehrt als bloße Vorbereitung ohne festgelegte Anleitung behandelt, fehlt die Grundlage, um eine einheitliche Verabreichung und die Nachvollziehbarkeit im Studienablauf zu gewährleisten.
Dokumentation im Prüfzentrum
Für Rekonstitution muss die Beschreibung nicht allein in einer technischen Herstellakte liegen. Sie gehört auch in die Dokumentation, die am Prüfzentrum verfügbar ist. Das ermöglicht, dass die Anwendung nach derselben genehmigten Vorgehensweise erfolgt, selbst wenn Personal wechselt oder mehrere Zentren dieselbe Darreichungsform verwenden.
Die Planung muss den praktischen Ablauf berücksichtigen. Ein Produkt, das erst kurz vor der Gabe verdünnt wird, kann andere Rollen, Räumlichkeiten und Zeitpunkte erfordern als eine fertige Injektionslösung. Die klinische Unterlage sollte deshalb die in der Studie vorgesehene Handlung klar von Transport, Lagerung, Entnahme aus der Verpackung und der eigentlichen Verabreichung trennen.
Bei einer Änderung der vorgesehenen Rekonstitution kann nicht unterstellt werden, dass sie nur eine lokale Arbeitsanweisung betrifft. Weil die Leitlinie die Rekonstitution als Teil des Antragsdossiers nennt, ist der Bezug zum genehmigten Studienstand zu prüfen. Das ist etwa bedeutsam, wenn ein anderes Verdünnungsvolumen, ein anderer Trägerstoff oder eine abweichende Reihenfolge der Handgriffe vorgesehen wird.
Abgrenzung zur Herstellung eines Prüfpräparats
Rekonstitution setzt voraus, dass das Prüfpräparat vor dem Vorgang bereits existiert. Das Zusammenführen mehrerer Bestandteile einschließlich des Wirkstoffs, um das Prüfpräparat erst herzustellen, ist daher keine Rekonstitution. Für diesen Herstellvorgang gelten die Regeln über GMP, Herstellungs- und Einfuhrerlaubnis sowie die zugehörige Chargendokumentation.
Diese Unterscheidung ist bei Mischungen besonders wichtig. Das Hinzufügen eines Trägerstoffs zu einem vorhandenen Prüfpräparat für die Verabreichung kann Rekonstitution sein. Wenn dagegen Wirkstoff und weitere Ingredienzen erstmals zu einem Produkt kombiniert werden, entsteht das Prüfpräparat erst durch den Prozess. Die Bezeichnung richtet sich folglich nach Funktion und Ausgangszustand, nicht danach, ob beide Tätigkeiten umgangssprachlich als „Mischen“ erscheinen.
Bedeutung für klinische Studien
Unklare Rekonstitutionsanweisungen können zwischen Studienzentren zu unterschiedlichen Zubereitungen und Zeitabständen bis zur Anwendung führen. Das betrifft unmittelbar die konsistente Umsetzung des Protokolls und kann die Beurteilung von Verabreichungsvorgängen erschweren. Besonders bei Produkten mit einer engen zeitlichen Vorgabe nach dem Auflösen muss die Zentrumdokumentation so konkret sein, dass die Vorbereitung nicht auf individuelle Auslegung gestützt wird.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Überführung der genehmigten Rekonstitutionsbeschreibung in prüfzentrumsgeeignete Arbeitsunterlagen, bei der Abstimmung mit Schulungsmaterialien und bei der Kontrolle, dass Protokoll, Applikationshandbuch und Studienlogistik dieselben Bedingungen ausweisen. Das hilft, die nicht als Herstellung eingestufte Tätigkeit dennoch einheitlich und nachvollziehbar zu organisieren.
Die Abgrenzung entbindet das Studienzentrum auch nicht von der Schulung der Personen, die die Handlung ausführen. Sie kennzeichnet lediglich den regulatorischen Charakter des Vorgangs und verlagert die Verantwortung für seine korrekte Anwendung nicht auf den GMP-Hersteller zurück.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist das Verdünnen eines Prüfpräparats immer Rekonstitution?
Es kann Rekonstitution sein, wenn ein bereits vorhandenes Prüfpräparat mit einem Stoff als Träger für die Anwendung verdünnt wird. Der Vorgang muss zeitnah zur Verabreichung erfolgen und in den Studienunterlagen beschrieben sein.
Warum gehört Rekonstitution in das Antragsdossier?
Die klinische Prüfung muss die vorgesehene Vorbereitung des Produkts vor Anwendung nachvollziehbar darstellen. Zudem sollen die entsprechenden Angaben dem Prüfzentrum zur Verfügung stehen.
Darf das Prüfzentrum den Wirkstoff mit anderen Zutaten mischen?
Wenn dadurch das Prüfpräparat erst entsteht, handelt es sich nicht um Rekonstitution. Diese Tätigkeit ist als Herstellung einzuordnen und kann nicht allein über eine Rekonstitutionsanweisung abgedeckt werden.
Regulatorische Referenzen
- Detaillierte Kommissionsleitlinien C(2017) 8179 final, Abschnitt 1 – definiert Rekonstitution und ihre Grenze zur Herstellung.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 2 – enthält die Begriffsbestimmung der Herstellung für klinische Prüfungen.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 61 und 63 – ordnet Herstellung und GMP-Anforderungen bei Prüfpräparaten ein.