Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, kurz CRS, und das Immune-Effector-Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, kurz ICANS, sind getrennte Toxizitätssyndrome nach Immun-Effektorzelltherapien wie CAR-T-Zelltherapien. Beide können in zeitlichem Zusammenhang auftreten, werden aber nach unterschiedlichen Kriterien bewertet. CRS richtet sich nach Fieber, Hypotonie und Hypoxie, während ICANS neurologische Funktionen und Befunde einbezieht.
CRS als systemische Immuntoxizität
CRS entsteht durch eine rasche Zytokinfreisetzung aus an Immunreaktionen beteiligten Zellen. Es beginnt häufig mit Fieber und kann mit Unwohlsein, Kopfschmerz, Schüttelfrost oder Fatigue einhergehen. Bei schwererem Verlauf treten Hypotonie, Hypoxie und Zeichen einer kardiorespiratorischen Organfunktionsstörung in den Vordergrund. Die klinische Bewertung muss infektiöse Ursachen, Tumorlyse und den Verlauf der Grunderkrankung als Differenzialdiagnosen berücksichtigen.
Das ASTCT-orientierte CRS-Grading stützt die Einteilung auf Fieber sowie die notwendige Unterstützung bei Hypotonie oder Hypoxie. Laborwerte allein bestätigen oder widerlegen die Diagnose nicht. Nach Behandlung mit Antipyretika oder antizytokinwirksamer Therapie ist Fieber für die nachfolgende Einstufung nicht mehr erforderlich; dann bestimmen Hypotonie und Hypoxie den Grad.
ICANS und der ICE-Score
ICANS bezeichnet eine neurologische Toxizität im Zusammenhang mit Immun-Effektorzellen. Der ICE-Score erfasst zehn Punkte aus Orientierung, Benennen, Befolgen einfacher Aufforderungen, Schreiben und Aufmerksamkeit. Für das Gesamtgrading werden neben diesem Test der Bewusstseinsgrad, Krampfanfälle, motorische Befunde sowie erhöhter intrakranieller Druck oder zerebrales Ödem bewertet.
Der ICANS-Grad entspricht dem schwersten Ereignis, das nicht besser durch eine andere Ursache erklärt wird. ICANS wird ausdrücklich nicht als unmittelbar durch CAR-T-Zellen vermittelte Toxizität verstanden. Ein niedriger ICE-Wert beschreibt folglich nicht das ganze neurologische Bild; ein Krampfanfall oder eine schwere Bewusstseinsstörung kann die Klassifikation unabhängig von einzelnen Testaufgaben bestimmen.
Abgrenzung der Bewertungsschemata
CRS und ICANS sind keine verschiedenen Namen für dieselbe Nebenwirkung. Die CRS-Einstufung fragt nach Fieber, Kreislauf- und Sauerstoffunterstützung. ICANS verwendet den ICE-Score und neurologische Kriterien. Eine gleichzeitig auftretende Hypotonie erhöht daher nicht automatisch den ICANS-Grad, und eine Beeinträchtigung des Schreibens entscheidet nicht über den CRS-Grad.
Die bestehenden Begriffe unerwuenschtes-ereignis, schwerwiegendes-unerwuenschtes-ereignis und toxizitaet beschreiben übergreifende Melde- oder Sicherheitskategorien. CRS und ICANS benennen dagegen klinische Syndrome mit eigenen, auf Immun-Effektorzelltherapien zugeschnittenen Bewertungsschemata. Die Schweregradzuordnung ersetzt auch nicht die Prüfung, ob ein Ereignis nach GCP als schwerwiegend zu melden ist.
Die beiden Bewertungswege beantworten unterschiedliche klinische Fragen, können aber in einer gemeinsamen Zeitlinie dokumentiert werden. Beim CRS kann eine Änderung des Sauerstoffbedarfs oder der Kreislaufunterstützung den Grad bestimmen. Bei ICANS zeigt der ICE-Test Veränderungen der Kognition, während ein einzelner schwerer neurologischer Befund den Gesamtschweregrad dominieren kann. Das EBMT/EHA-Handbuch betont, dass Tremor und Myoklonien im Zusammenhang mit Immun-Effektorzelltherapie nach CTCAE bewertet werden können, jedoch nicht in die ICANS-Einstufung eingehen. Dies verdeutlicht, dass eine vollständige Sicherheitsakte mehrere Klassifikationen parallel enthalten kann. Die Protokollvorgaben müssen für jedes Symptom erklären, welchem Erhebungsinstrument es zugeordnet wird.
Die ASTCT-Konsensarbeit zielte darauf, Definitionen und Grading über Studien und Versorgung hinweg zu harmonisieren. Für CRS wird das Vorliegen von Fieber unter Beachtung anderer Ursachen eingeordnet; bei höherem Grad zählt die Art der erforderlichen Kreislauf- oder Atemunterstützung. Für ICANS erfolgt die Bewertung bei Erwachsenen mit dem ICE-Score und den ergänzenden neurologischen Kriterien. Diese funktionale Trennung unterstützt eine vergleichbare Meldung, auch wenn beide Syndrome bei derselben Person im Behandlungszeitraum beobachtet werden.
Eine dokumentierte Temperatur, der genaue Zeitpunkt einer Vasopressorgabe und die Art der Sauerstoffversorgung sind für CRS daher ebenso aussagekräftig wie der erhobene ICE-Wert für ICANS. Eine pauschale Notiz „Neurotoxizität“ oder „Zytokinreaktion“ reicht für die rückblickende Einstufung nicht aus.
Bedeutung für klinische Studien
In CAR-T-Studien müssen Vitalparameter, Sauerstoff- und Vasopressorbedarf sowie neurologische Untersuchungen zeitnah und strukturiert verfügbar sein. Der eCRF-Aufbau sollte ICE-Komponenten, Bewusstseinslage, Krampfaktivität und motorische Zeichen von den CRS-Parametern trennen. Nur so lässt sich nachvollziehen, welcher Befund welchen Grad ausgelöst hat und ob eine Änderung auf Behandlung, Befundverlauf oder Dokumentationslücke zurückgeht.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei Sicherheitsabschnitten des Prüfplans, bei Schulungsunterlagen für das Zentrum und bei der Gestaltung syndromspezifischer eCRFs. Sie koordinieren medizinisches Monitoring, Pharmakovigilanz und Datenmanagement, damit CRS- und ICANS-Grade, Differenzialdiagnostik, Maßnahmen und Berichtswege für die Sicherheitsauswertung getrennt und zeitlich schlüssig dokumentiert werden.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Wofür wird der ICE-Score eingesetzt?
Der ICE-Score bildet kognitive und sprachbezogene Funktionen als Teil der ICANS-Bewertung ab. Er allein genügt nicht, weil auch Bewusstseinslage, Krampfanfälle, motorische Befunde und Hirndruckzeichen berücksichtigt werden.
Kann CRS ohne Laborwert diagnostiziert werden?
CRS ist eine klinische Diagnose. Laboruntersuchungen helfen bei der Überwachung von Organfunktionen und der Differenzialdiagnose, stellen die Diagnose aber nicht für sich allein.
Sind CRS und ICANS stets zeitgleich?
Nein. ICANS kann gleichzeitig mit CRS, kurz danach oder später auftreten. Ihr mögliches zeitliches Zusammentreffen ändert nichts daran, dass beide nach getrennten Skalen bewertet werden.
Regulatorische Referenzen
- ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity – begründet ein einheitliches Grading für Immun-Effektorzelltoxizitäten.
- EBMT/EHA CAR-T Cell Handbook – beschreibt CRS- und ICANS-Bewertung einschließlich ICE-Score.
- ICH E6(R3) Good Clinical Practice – ordnet zuverlässige Sicherheitsdatenerhebung und Berichtspflichten ein.