Eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung, Post-Authorisation Efficacy Study oder PAES, klärt wissenschaftlich begründete Unsicherheiten zur Wirksamkeit eines bereits zugelassenen Arzneimittels. Sie wird von einer zuständigen Behörde auferlegt, wenn relevante Wirksamkeitsfragen erst nach der Zulassung beantwortet werden können oder sollen. Die Ergebnisse können die Nutzen-Risiko-Bewertung und die Produktinformation beeinflussen.
Wann eine PAES auferlegt wird
Die Pflicht zu einer PAES kann bei Erteilung der Zulassung entstehen, wenn bestimmte Aspekte der Wirksamkeit noch nicht abschließend geklärt sind und nach dem Inverkehrbringen untersucht werden müssen. Sie kann auch später angeordnet werden, wenn neue Erkenntnisse zum Krankheitsverständnis, zur klinischen Methodik oder zur Anwendung unter Alltagsbedingungen eine erhebliche Neubewertung früherer Wirksamkeitsbewertungen nahelegen.
Die Delegierte Verordnung (EU) Nr. 357/2014 beschreibt Situationen, in denen eine solche Studie auferlegt werden kann. Dazu gehören etwa Unklarheiten zur Wirksamkeit in klinisch bedeutsamen Untergruppen, zur langfristigen Wirksamkeit oder zur Wirksamkeit bei Anwendung unter Routinebedingungen. Eine PAES ist damit keine beliebige Studie nach Markteinführung, sondern eine gezielte regulatorische Auflage zur Schließung einer begründeten Evidenzlücke.
Planung, Durchführung und Folgen
Die Auflage legt die Studie in den Rahmen der Zulassungsentscheidung ein. Bei zentral zugelassenen Arzneimitteln werden auferlegte post-authorisation efficacy studies im Anhang II der Zulassungsentscheidung dokumentiert. Das Studienkonzept muss die konkrete regulatorische Frage beantworten und Endpunkte, Population, Vergleich sowie Auswertung nachvollziehbar begründen. Je nach Fragestellung kann die Untersuchung als klinische Prüfung oder in anderer geeigneter Studienform angelegt sein.
Die gewonnenen Daten sind der Behörde vorzulegen. Sie werden nicht isoliert gelesen, sondern im Zusammenhang mit allen verfügbaren Wirksamkeits- und Sicherheitsinformationen bewertet. Mögliche Folgen reichen von einer Aktualisierung der Fachinformation über weitere Verpflichtungen bis zu Maßnahmen, wenn sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis verändert. Eine PAES gehört daher in ein gesteuertes Lifecycle-Management, nicht an das Ende der Entwicklungsplanung.
Eine behördlich auferlegte PAES muss von freiwilliger Versorgungsforschung abgegrenzt werden. Unternehmen können auch ohne Auflage Daten zur Behandlungspraxis oder Wirksamkeit erheben. Das macht die Untersuchung aber noch nicht zu einer PAES im regulatorischen Sinn. Charakteristisch ist die konkrete, durch wissenschaftliche Unsicherheit ausgelöste Anforderung der zuständigen Behörde. Sie definiert den Bezug zwischen der offenen Frage, dem Arzneimittel und der nachzuliefernden Evidenz.
Die Ausgestaltung der Studie folgt nicht einem starren universellen Design. Entscheidend ist, dass sie die zugrunde liegende Frage belastbar beantwortet. Dabei können Wirksamkeit in einer bestimmten Population, die Dauer eines Effekts, geeignete Endpunkte oder die Übertragbarkeit von Zulassungsdaten im Vordergrund stehen. Der Sponsor muss die Durchführung so planen, dass das Ergebnis regulatorisch interpretierbar ist und nicht nur zusätzliche Daten ohne Entscheidungswert erzeugt.
Eine PAES sollte zugleich mit den übrigen Verpflichtungen der Zulassung gesteuert werden. Verantwortlichkeiten für Studienleitung, Datenauswertung, Sicherheitsbewertung und regulatorische Kommunikation müssen eindeutig sein. Werden Ergebnisse verfügbar, ist nicht nur der Studienbericht relevant: Es ist auch zu bewerten, ob sie die zugelassene Indikation, Anwendungshinweise oder weitere Auflagen berühren. Die wissenschaftliche Frage bleibt damit über den gesamten Studienzyklus der Maßstab.
Abgrenzung zur Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung
Die PAES betrifft Wirksamkeitsfragen. Davon zu unterscheiden ist die Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung, die Post-Authorisation Safety Study oder PASS. Eine PASS dient der Identifizierung, Beschreibung oder Quantifizierung eines Sicherheitsrisikos, der Bestätigung des Sicherheitsprofils oder der Messung der Wirksamkeit von Risikominimierungsmaßnahmen. Ihr Erkenntnisinteresse ist also pharmakovigilanzbezogen.
Wirksamkeit und Sicherheit können im Studienalltag zusammen betrachtet werden, regulatorisch bleiben PAES und PASS jedoch unterschiedliche Instrumente. Der bestehende Nachbareintrag post-authorisation-safety-study bezeichnet gerade dieses Sicherheitsinstrument. Eine Studie sollte deshalb nicht allein wegen ihres Zeitpunkts nach Zulassung als PAES oder PASS eingeordnet werden; entscheidend sind Ziel und behördliche Grundlage.
Bedeutung für klinische Studien
Eine PAES verlangt eine frühzeitige Übersetzung der Auflage in ein methodisch tragfähiges Protokoll. Rekrutierung, Population, Vergleichsstrategie, Endpunkte, Datenquellen und Governance müssen auf die spezifische Wirksamkeitsunsicherheit zugeschnitten sein. Unklare Fragestellungen, ungeeignete Endpunkte oder verspätete Studienstartups gefährden nicht nur die Aussagekraft, sondern auch die Erfüllung der Zulassungsauflage.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei Protokollentwicklung, Machbarkeitsprüfung, Studienmanagement, Monitoring, Datenmanagement, Biostatistik und Medical Writing. Sie helfen zudem, die Ergebnisse mit den regulatorischen Verpflichtungen, Sicherheitsprozessen und geplanten Aktualisierungen der Produktinformation abzugleichen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist jede Studie nach Markteinführung eine PAES?
Nein. Eine PAES ist eine auf Wirksamkeitsunsicherheiten gerichtete und von einer Behörde auferlegte Studie. Andere Studien nach Zulassung können andere Zwecke verfolgen.
Kann eine PAES die Produktinformation verändern?
Ja. Die Daten können für die Nutzen-Risiko-Bewertung und damit für die Fachinformation oder weitere regulatorische Maßnahmen relevant werden.
Unterscheidet sich eine PAES von einer PASS?
Ja. Die PAES adressiert Wirksamkeit, während die PASS auf Sicherheit und das Sicherheitsprofil eines zugelassenen Arzneimittels gerichtet ist.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EG) Nr. 726/2004, Artikel 10a – ermöglicht Auflagen zu Studien nach der Zulassung.
- Delegierte Verordnung (EU) Nr. 357/2014 – konkretisiert Situationen für auferlegte PAES.
- EMA, Post-authorisation efficacy studies: questions and answers – erläutert Einordnung und Durchführung.