Eine Post-Authorisation Safety Study, kurz PASS, ist eine Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel mit einem klaren Sicherheitsziel. Sie dient dazu, ein Sicherheitsrisiko zu erkennen, zu charakterisieren oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil zu bestätigen oder die Wirksamkeit von Risikominimierungsmaßnahmen zu messen. PASS erweitern die Pharmakovigilanz nach Zulassung um eine gezielte Untersuchung, wenn die verfügbaren Routinedaten eine Frage nicht ausreichend beantworten.
Ziele und Einordnung einer PASS
Eine PASS kann etwa untersuchen, wie häufig ein seltenes unerwünschtes Ereignis unter Alltagsbedingungen auftritt, welche Patienten besonders gefährdet sind oder ob eine zusätzliche Risikominimierungsmaßnahme ihr Ziel erreicht. Das Erkenntnisinteresse ist sicherheitsbezogen. Die Studie bezieht sich auf ein bereits zugelassenes Arzneimittel und ergänzt die kontinuierliche Auswertung von Spontanmeldungen, Literatur und sonstigen Pharmakovigilanzdaten. Ihre Ergebnisse können die Produktinformation, den Risikomanagementplan und die laufende Nutzen-Risiko-Bewertung beeinflussen.
GVP Modul VIII greift die gesetzliche PASS-Definition der Richtlinie 2001/83/EG auf. Nicht jede nach der Zulassung durchgeführte Datenerhebung ist damit automatisch eine PASS. Maßgeblich ist das vorab formulierte Ziel, eine Sicherheitsfrage zu beantworten oder die Effektivität von Risikominimierung zu messen. Die Studienfrage, das Design und der Analyseplan müssen daher erkennen lassen, welchen Beitrag die Studie zur Charakterisierung des Risikos oder zum Schutz von Patienten leisten soll.
Eine PASS kann von einer zuständigen Behörde als Auflage der Zulassung oder später im Rahmen der Pharmakovigilanz auferlegt werden. Solche auferlegten Studien sind an spezifische regulatorische Anforderungen, Genehmigungs- und Berichtswege gebunden. Sie werden im Risikomanagementplan abgebildet. Hintergrund kann ein wichtiges identifiziertes oder potenzielles Risiko, eine Wissenslücke oder die Notwendigkeit sein, die Wirksamkeit einer Risikominimierungsmaßnahme belastbar nachzuweisen.
Daneben kann ein Zulassungsinhaber eine PASS freiwillig durchführen. Auch eine freiwillige Studie muss wissenschaftlich begründet, methodisch angemessen und in das Pharmakovigilanzsystem eingebettet sein. Ihr freiwilliger Charakter bedeutet nicht, dass sicherheitsrelevante Ergebnisse folgenlos bleiben: Der Zulassungsinhaber überwacht die entstehenden Daten und bewertet deren Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis. Neue Informationen mit möglicher Auswirkung auf dieses Verhältnis sind den zuständigen Stellen unverzüglich mitzuteilen.
Abgrenzung zu PAES und Beobachtungsstudie
Eine Post-Authorisation Efficacy Study, PAES, verfolgt ein Wirksamkeitsziel nach Zulassung. Sie soll Fragen zur Wirksamkeit oder zum therapeutischen Nutzen beantworten; eine PASS hat dagegen ein Sicherheitsziel. Eine Studie kann nicht allein wegen ihres Zeitpunkts nach Zulassung eindeutig eingeordnet werden. Das primäre Erkenntnisziel entscheidet, ob sie als PASS oder PAES geplant und regulatorisch geführt wird. Sicherheitsdaten können in einer PAES wichtig sein, machen sie aber nicht automatisch zur PASS.
Eine Beobachtungsstudie beschreibt ein Studiendesign, bei dem die Behandlung im Rahmen der üblichen Versorgung erfolgt und nicht durch das Studienprotokoll vorgegeben wird. Eine nicht-interventionelle PASS kann als Beobachtungsstudie angelegt sein, doch ist nicht jede Beobachtungsstudie eine PASS. PASS können auch interventionell sein. „Beobachtungsstudie“ benennt somit vor allem die Art der Datenerhebung, während „PASS“ den Sicherheitszweck und die Einordnung nach Zulassung bezeichnet.
Interventionelle und nicht-interventionelle PASS
Eine interventionelle PASS ist als klinische Prüfung ausgestaltet; Prüfbehandlung oder studienspezifische Verfahren gehen über die routinemäßige Anwendung hinaus. Für sie gelten die Anforderungen an klinische Prüfungen, einschließlich der einschlägigen Genehmigungs- und Sicherheitsprozesse. Eine nicht-interventionelle PASS beobachtet dagegen die Anwendung unter Bedingungen der üblichen Versorgung, ohne die Verschreibung durch den Prüfplan vorzugeben. Beide Formen müssen ihr Sicherheitsziel mit einem geeigneten Design, validen Datenquellen und einer nachvollziehbaren Auswertung verfolgen.
Die Wahl des Designs hängt von der Frage ab. Für seltene oder spät auftretende Risiken können große Datenquellen oder Register hilfreich sein; für die Untersuchung einer konkreten Risikominimierung können detaillierte Prozess- und Ergebnisdaten erforderlich werden. In jedem Fall sind Population, Exposition, Endpunkte, Vergleichsgruppen, Verzerrungen und Nachbeobachtungszeit sorgfältig zu planen. Das Studienprotokoll und der Schlussbericht müssen die Schlussfolgerungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis transparent begründen.
Bedeutung für klinische Studien
PASS verbinden klinische Forschung und Pharmakovigilanz über die Erstzulassung hinaus. In der operativen Umsetzung sind klare Schnittstellen zu Risikomanagement, Signalmanagement, Datenqualität und Berichterstattung erforderlich. Besonders anspruchsvoll sind eine belastbare Falldefinition, die angemessene Erfassung der Arzneimittelexposition und eine vollständige Nachbeobachtung. Ergebnisse müssen nicht nur wissenschaftlich interpretiert, sondern auch daraufhin geprüft werden, ob sie Maßnahmen zur Risikominimierung oder Änderungen an regulatorischen Dokumenten nahelegen.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Entwicklung von PASS-Protokollen, der Auswahl geeigneter Datenquellen, dem Prüfzentrenmanagement bei interventionellen Studien und dem Datenmanagement bei nicht-interventionellen Studien. Weitere Leistungen sind Pharmakovigilanzprozesse, medizinische Kodierung, statistische Analyse, Medical Writing und die Vorbereitung von Studienberichten. Damit werden die Sicherheitsfrage, das Studiendesign und die regulatorische Einbettung in einem konsistenten Projektablauf verbunden.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist jede Studie nach Zulassung eine PASS?
Nein. Eine PASS setzt ein spezifisches Sicherheitsziel voraus. Studien nach Zulassung können beispielsweise auch Wirksamkeits-, Versorgungs- oder andere Forschungsfragen behandeln.
Kann eine PASS interventionell sein?
Ja. PASS können interventionell oder nicht-interventionell durchgeführt werden. Das passende Design richtet sich nach der Sicherheitsfrage und den anwendbaren regulatorischen Anforderungen.
Worin unterscheidet sich PASS von PAES?
Eine PASS untersucht Sicherheitsfragen. Eine PAES untersucht Fragen zur Wirksamkeit nach Zulassung. Die Unterscheidung richtet sich nach dem Hauptziel der Studie.
Regulatorische Referenzen
- Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 1 Absatz 15 – enthält die gesetzliche Definition der PASS.
- Richtlinie 2001/83/EG, Titel IX – regelt Pharmakovigilanz und Anforderungen an nicht-interventionelle PASS.
- EMA GVP Modul VIII „Post-Authorisation Safety Studies“ – erläutert Planung, Durchführung und Berichterstattung von PASS.
- EMA GVP Modul VII „Periodic Safety Update Report“ – ordnet PASS-Ergebnisse in die regelmäßige Nutzen-Risiko-Bewertung ein.