Die Referenz-Sicherheitsinformation ist der festgelegte Informationsstand, an dem die Erwartetheit einer vermuteten Nebenwirkung in einer klinischen Prüfung gemessen wird. Sie ist kein Sicherheitsbericht, sondern der Vergleichsmaßstab dafür, ob Art, Schweregrad oder Ausgang einer Reaktion mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Prüfpräparats vereinbar sind.
Maßstab für die Erwartetheitsbewertung
Eine schwerwiegende unerwünschte Reaktion wird im Kontext einer klinischen Prüfung als unerwartet eingeordnet, wenn ihre Art, ihr Schweregrad oder ihr Ausgang nicht mit der Referenz-Sicherheitsinformation übereinstimmt. Diese Einordnung ist ein Kernelement der Bewertung eines SUSAR. Sie verlangt einen Abgleich mit dem vorab bestimmten Dokument und nicht lediglich mit dem allgemeinen Wissen eines Prüfarztes oder Sponsors.
Die Referenz-Sicherheitsinformation muss erkennen lassen, welche unerwünschten Reaktionen als erwartet gelten und welche Häufigkeit sowie welche Beschaffenheit sie haben. Damit können klinische Teams dieselbe Reaktion anhand eines konsistenten, versionierten Sicherheitsstands bewerten. Eine bloße Aufzählung von Risiken ohne klare Funktion als Referenz erschwert die nachvollziehbare Entscheidung über die Unerwartetheit.
Dokument, Version und Berichtszeitraum
Nach ICH E2F dient grundsätzlich die zu Beginn des Berichtszeitraums geltende Prüferinformation als Referenz-Sicherheitsinformation. Das DSUR nennt das hierfür verwendete Dokument einschließlich Version, wenn dies nach regionalem Recht erforderlich ist. Wird keine Prüferinformation verlangt, tritt die anwendbare nationale oder regionale Produktinformation an ihre Stelle.
Die Wahl eines einzigen Referenzdokuments ist der Regelfall. Bei einer Prüfsubstanz, die sowohl in Kombination als auch als Monotherapie untersucht wird, können ausnahmsweise mehrere Referenzdokumente sachgerecht sein. Sicherheitsrelevante Änderungen im Berichtszeitraum werden nicht stillschweigend in den Ausgangsmaßstab eingerechnet, sondern im DSUR als Änderungen der Referenz-Sicherheitsinformation ausgewiesen.
Die Referenz legt nicht fest, ob ein Ereignis tatsächlich durch das Prüfpräparat verursacht wurde. Diese Kausalitätsfrage wird gesondert nach den verfügbaren medizinischen Informationen beantwortet. Erst wenn eine vermutete Nebenwirkung als Reaktion bewertet ist, wird sie gegen die RSI geprüft. Dadurch kann dieselbe klinische Diagnose je nach dokumentierter Ausprägung, Schwere oder Ausgang als erwartet oder unerwartet eingestuft werden.
Für die Nutzen-Risiko-Überwachung hat die Festlegung außerdem eine zeitliche Funktion. Sie verhindert, dass eine später ergänzte Nebenwirkung automatisch schon für den gesamten zurückliegenden Berichtszeitraum als bekannt behandelt wird. Im DSUR werden Sicherheitsänderungen innerhalb des Zeitraums gesondert angegeben; die historische Vergleichsgrundlage für die Tabellen bleibt dadurch überprüfbar.
Abgrenzung zu Sicherheitsberichten und Prüferinformation
Die Referenz-Sicherheitsinformation ist kein development-safety-update-report und fasst keine Fälle oder Signale zusammen. Der bestehende Nachbareintrag development-safety-update-report betrifft den periodischen Entwicklungsbericht, in dem der Sponsor neue Sicherheitsinformationen bewertet. Die Referenz-Sicherheitsinformation liefert diesem Bericht dagegen die definierte Vergleichsbasis für Tabellen und Erwartetheitsentscheidungen.
Sie ist auch nicht mit dem gesamten Dokument investigators-brochure gleichzusetzen. Die Prüferinformation kann die Referenz-Sicherheitsinformation enthalten; die regulatorische Funktion entsteht jedoch durch den klar identifizierbaren Abschnitt, der erwartete Reaktionen bestimmt. So verbindet der Begriff investigators-brochure die Informationsquelle mit der Prüfung, während die Referenz-Sicherheitsinformation deren präzise Bewertungsfunktion bezeichnet.
Die RSI übersetzt den fortgeschriebenen Kenntnisstand somit in eine regelgeleitete Entscheidung für einzelne gemeldete Reaktionen und ihre periodische Darstellung.
Bedeutung für klinische Studien
In der Studienpraxis muss vor Beginn der Sicherheitsbewertung feststehen, welche Fassung für jedes Prüfpräparat als Referenz gilt. Bei jeder schwerwiegenden Reaktion wird die medizinische Bewertung zur Kausalität von der Prüfung der Erwartetheit gegen diese Fassung getrennt dokumentiert. Versionswechsel während einer laufenden Studie benötigen eine gesteuerte Einführung, damit Fallbearbeitung, DSUR-Tabellen und die Informationen der Prüfer nicht unterschiedliche Vergleichsstände verwenden.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Referenz-Sicherheitsinformation durch Versionskontrolle des relevanten Abschnitts, Prüfung der Nachverfolgbarkeit in Safety-Datenbanken und Abstimmung mit Medical Writing für DSUR-Tabellen. Sie können außerdem die Freigabewege zwischen Sponsor, Pharmakovigilanz und klinischem Projektteam so dokumentieren, dass für jede Erwartetheitsentscheidung das maßgebliche Dokument erkennbar bleibt.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Entscheidet die Referenz-Sicherheitsinformation allein über einen SUSAR?
Nein. Zunächst muss eine vermutete Nebenwirkung vorliegen und ihre Schwere bewertet werden. Die Referenz-Sicherheitsinformation beantwortet die zusätzliche Frage, ob die Reaktion im maßgeblichen Sicherheitsstand erwartet ist.
Kann eine neue Prüferinformation rückwirkend für frühere Fälle verwendet werden?
Für die periodische Bewertung ist nach ICH E2F grundsätzlich die zu Beginn des Berichtszeitraums gültige Fassung maßgeblich. Änderungen werden im Bericht gesondert dargestellt, statt die historische Vergleichsbasis rückwirkend zu ersetzen.
Warum benötigt die Prüferinformation einen klar gekennzeichneten RSI-Abschnitt?
Die Kennzeichnung verhindert, dass Anwender unterschiedliche Teile des Dokuments als Maßstab heranziehen. Sie macht transparent, welche Reaktionen, Ausprägungen und Häufigkeiten für die Erwartetheitsbewertung herangezogen werden.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 2 Absatz 2 Nummer 34 – verknüpft die Unerwartetheit einer schwerwiegenden Reaktion mit der Referenz-Sicherheitsinformation.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Anhang I Abschnitt E.30 – verlangt einen identifizierbaren RSI-Abschnitt in der Prüferinformation, soweit diese nicht einer Fachinformation entspricht.
- ICH E2F, Development Safety Update Report – beschreibt das zu Beginn des Berichtszeitraums gültige Referenzdokument und dessen Angabe im DSUR.
- EMA, GVP Annex I Definitions – erläutert die klinische Prüfungsdefinition der unerwarteten schwerwiegenden Reaktion.