Nitrosamin-Verunreinigungen sind eine eigene Gruppe chemischer Verunreinigungen, die auf Grundlage von Tierstudien als wahrscheinlich humankanzerogen eingestuft werden. Ihr Nachweis in Sartanen im Jahr 2018 führte in der Europäischen Union zu einem besonderen Bewertungs-, Prüf- und Minderungsprozess für Arzneimittel.
Entstehungsrisiken im Herstellprozess
Nitrosamine können entstehen, wenn geeignete Vorläuferstoffe und nitrosierende Bedingungen in einem Herstell- oder Abbauweg zusammentreffen. Die Risikobetrachtung verfolgt deshalb nicht nur den Wirkstoffprozess, sondern auch Lösungsmittel, Reagenzien, zurückgewonnene Materialien, Hilfsstoffe, Wasser, Verpackung und mögliche Wechselwirkungen im fertigen Arzneimittel. Sie muss die konkrete Chemie und die tatsächlichen Betriebsbedingungen nachvollziehbar abbilden.
Eine Prozessroute ohne absichtlich eingesetzte Nitrosamine ist nicht automatisch risikofrei. Wiederverwendete Lösungsmittel, Verunreinigungen in Einsatzstoffen oder unerwartete Reaktionen bei Lagerung können relevante Pfade eröffnen. Die Bewertung untersucht, welche Stoffe in welcher Reihenfolge eingesetzt werden, ob Nitritquellen vorliegen und an welchen Stellen ein Produkt oder Zwischenprodukt empfindlich sein könnte.
Bewertung, Bestätigung und Risikominderung
Der erste Schritt ist eine dokumentierte Risikobewertung des individuellen Arzneimittels. Gibt sie einen plausiblen Bildungspfad oder eine Eintragsquelle an, folgt eine gezielte Bestätigungsprüfung mit einer geeigneten, ausreichend empfindlichen Methode. Die analytische Strategie muss die in Frage kommenden Nitrosamine erfassen und darf sich nicht auf einen unspezifischen Gesamtparameter beschränken.
Bei bestätigtem Risiko liegt der Schwerpunkt auf der Beseitigung oder Kontrolle der Ursache. Das kann eine Änderung von Reagenzien, Lieferanten, Prozessbedingungen, Aufreinigung oder Verpackung bedeuten. Für Zulassungsinhaber gehört die Aktualisierung der Zulassung zu den Maßnahmen, wenn eine qualitätsrelevante Prozessänderung oder Spezifikationsanpassung erforderlich wird.
Die EMA unterscheidet zwischen der anfänglichen Risikoermittlung, einer gezielten Bestätigung durch Analyse und den anschließenden regulatorischen und technischen Maßnahmen. Diese Reihenfolge ist wichtig: Ein negatives Ergebnis für einen einzelnen Stoff beantwortet nicht die Frage, ob weitere, aus derselben Prozesschemie plausible Nitrosamine übersehen wurden. Die analytische Auswahl muss mit der Beschreibung der möglichen Bildungswege übereinstimmen.
Bei biologischen Arzneimitteln können die relevanten Quellen anders liegen als bei einem kleinmolekularen Wirkstoff. Die EMA-Guidance bezieht beide Produktarten ein; daher kann sich die Bewertung auf Prozesse, Rohstoffe und Materialien konzentrieren, die nicht aus einer klassischen organischen Synthese stammen. Die Risikoanalyse bleibt produktbezogen statt von einem bisherigen Fundmuster auszugehen.
Die Risikominderung wird nach ihrer tatsächlichen Wirksamkeit bewertet. Ein bloßer Wechsel des Lieferanten genügt nicht, wenn der neue Einsatzstoff keine belastbare Kontrolle der Nitritquelle nachweist. Ebenso muss eine geänderte Prozessbedingung zeigen, dass sie die Reaktion verhindert oder die betreffende Verunreinigung zuverlässig auf ein akzeptables Niveau senkt.
Abgrenzung zu elementaren Verunreinigungen
Nitrosamin-Verunreinigungen sind kein Unterfall elementarer Verunreinigungen. Elementare Verunreinigungen betreffen einzelne Metalle oder andere Elemente und werden über element- sowie verabreichungswegspezifische erlaubte Tagesexpositionen beurteilt. Nitrosamine sind organische chemische Verbindungen, deren Risikobewertung auf ihrer spezifischen Struktur, Kanzerogenität und möglichen Bildungswegen aufbaut.
Auch der regulatorische Weg ist eigenständig. Die EMA verweist für Nitrosamine auf die wissenschaftliche Überprüfung nach Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und die daraus folgende Anleitung für Zulassungsinhaber. Die Risikobewertung wird während des gesamten Produktlebenszyklus überwacht, statt nur als einmalige Wareneingangskontrolle behandelt zu werden.
Die Dokumentation hält die bewerteten Ausgangsstoffe, denkbaren Reaktionspfade, analytischen Ergebnisse und abgeleiteten Maßnahmen zusammen. So bleibt erkennbar, warum ein Risiko ausgeschlossen, bestätigt oder durch eine konkrete Prozesskontrolle gemindert wurde.
Die Bewertung wird bei relevanten Änderungen aktualisiert, etwa bei einer neuen Syntheseroute, einem anderen Reagenzienhersteller oder einer geänderten Rückgewinnung von Lösungsmitteln. Sie bleibt damit an die reale Prozessentwicklung gebunden.
Bedeutung für klinische Studien
Die Entwicklung eines Prüfpräparats kann neue Syntheserouten, Chargengrößen, Lieferanten oder Packmittel einführen, die den Nitrosaminpfad verändern. Bereits vor der späteren Vermarktung ist daher zu prüfen, ob der vorgesehene Wirkstoff- und Arzneimittelprozess ein plausibles Risiko enthält. Das ist besonders relevant, wenn ein klinisches Programm auf Material aus mehreren Herstellkampagnen oder aus einer veränderten Route zurückgreift.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Koordination von CMC-Risikobewertung, Prüfpräparatdokumentation und Änderungsinformationen zwischen Sponsor und Herstellpartnern. Wenn gezielte Analysen oder Prozessanpassungen erforderlich werden, können sie deren Auswirkungen auf klinische Liefertermine, Chargenstatus und die regulatorische Kommunikation nachverfolgen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Sind Nitrosamine nur in Sartanen relevant?
Nein. Der Fund in Sartanen war der Auslöser der regulatorischen Arbeiten, doch die EMA-Anleitung betrifft chemische und biologische Arzneimittel, bei denen ein entsprechendes Risiko bestehen kann.
Genügt eine einzige allgemeine Laborprüfung auf Nitrosamine?
Die Bestätigungsprüfung muss auf die im konkreten Produkt plausiblen Nitrosamine ausgerichtet und ausreichend empfindlich sein. Die Auswahl folgt der zuvor dokumentierten Risikoanalyse.
Wer trägt die Verantwortung für die Bewertung?
Zulassungsinhaber sind für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit ihres Arzneimittels verantwortlich. Dazu gehört die Überwachung und Minderung des Nitrosaminrisikos über den Produktlebenszyklus.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EG) Nr. 726/2004, Artikel 5 Absatz 3 — Grundlage der wissenschaftlichen EMA-Überprüfung zu Nitrosaminen.
- EMA „Nitrosamine impurities“ — beschreibt Hintergrund, Risiko und die europäische regulatorische Reaktion.
- EMA „Nitrosamine impurities: guidance for marketing authorisation holders“ — erläutert Risikobewertung, Bestätigungsprüfung und Minderungsmaßnahmen.