Die kumulative Inzidenzfunktion beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Ereignis bis zu einem Zeitpunkt eingetreten ist, wenn konkurrierende Ereignisse berücksichtigt werden. Sie wird für jede Ereignisart getrennt geschätzt und zeigt damit den tatsächlich beobachtbaren Anteil, der das Zielereignis erlebt. Der Aalen-Johansen-Schätzer bildet dafür die Abfolge der verschiedenen ersten Ereignisse und der verbleibenden Ereignisfreiheit ab.
Wahrscheinlichkeit eines konkreten Ereignisses
Bei mehreren möglichen ersten Ereignissen kann ein Patient zu einem gegebenen Zeitpunkt nur in einem dieser Zustände angekommen sein. Die kumulative Inzidenzfunktion des Zielereignisses zählt daher nicht nur dessen Auftreten, sondern berücksichtigt zugleich, dass konkurrierende Ereignisse Personen dauerhaft aus der Menge möglicher künftiger Zielereignisse entfernen. Sie beantwortet die Frage nach der Ereigniswahrscheinlichkeit in der realen Konkurrenz der Ursachen.
Eine Kurve beginnt bei null und steigt, wenn das Zielereignis beobachtet wird. Ihre Höhe zu einem Zeitpunkt ist nicht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ereignis bei fortgesetzter Gefährdung eingetreten wäre, sondern die Wahrscheinlichkeit unter dem beobachteten System der konkurrierenden Ereignisse. Für getrennte Ursachen können mehrere Kurven nebeneinander gezeigt werden; mit der verbleibenden Ereignisfreiheit bilden sie die möglichen ersten Verläufe ab.
Aalen-Johansen-Schätzer und Zeitfenster
Der Aalen-Johansen-Schätzer erweitert das Prinzip der beobachteten Übergänge auf mehrere Ereignisarten. Er ordnet jeden ersten Ereigniszeitpunkt seiner Ursache zu und aktualisiert die Anteile unter Risiko entsprechend. Administrative Zensierung wird davon getrennt behandelt, weil sie nicht besagt, dass ein konkurrierendes Ereignis eingetreten ist.
Die Fläche unter einer solchen Kurve bis zu einem gewählten Zeitpunkt kann als im Zeitfenster aufsummierte, durch das Zielereignis verlorene ereignisfreie Zeit interpretiert werden. Diese Interpretation setzt eine eindeutige Zustandsdefinition voraus. Sie ist nicht mit der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit gleichzusetzen, denn bei mehreren Ereignisarten muss präzise angegeben werden, welcher Zustand als verloren gilt.
Abgrenzung zur Kaplan-Meier-Überlebenskurve
Die kumulative Inzidenzfunktion ist nicht das Gegenstück zu einer Kaplan-Meier-Kurve, sondern deren angemessener Ersatz für die Ereigniswahrscheinlichkeit bei konkurrierenden Risiken. Kaplan-Meier behandelt konkurrierende Ereignisse als Zensierungen und schätzt dadurch eine hypothetische Wahrscheinlichkeit ohne deren Ausschlusswirkung. Die kumulative Inzidenzfunktion hält die Konkurrenz dagegen im Schätzer fest.
Sie ist eng mit dem Eintrag Konkurrierende Risiken und Subdistribution Hazard verbunden. Dieser erläutert die Regression auf den Subdistribution Hazard; die kumulative Inzidenzfunktion ist die deskriptive Ereigniswahrscheinlichkeit, auf die sich diese Modellierung bezieht. Die Begriffe hazard-ratio und survival-analyse erfassen nicht automatisch diese ursachenspezifische Perspektive.
Der direkte Gruppenvergleich kann durch einen auf kumulative Inzidenzen abgestimmten Test oder durch ein vorab gewähltes Regressionsmodell erfolgen. Die Kurven allein beantworten nicht, ob ein beobachteter Abstand mit der vorgesehenen Unsicherheitsbewertung vereinbar ist. Bei bestätigenden Fragestellungen muss deshalb auch die Rolle der Funktion im Multiplikitäts- und Entscheidungsplan feststehen.
Die Zahl unter Risiko bleibt eine wichtige Begleitinformation. Sinkt sie stark, können Stufen am Ende der Kurve durch wenige Ereignisse entstehen und der Eindruck großer Gruppenunterschiede täuschen. Eine sachgerechte Grafik zeigt daher Zeitachse, Ereignisart, Zensierungsverständnis und die zugrunde liegenden Risikozahlen.
Bedeutung für klinische Studien
Bei Studien zu Rezidiven, Organversagen oder spezifischen unerwünschten Ereignissen kann Tod vor dem Zielereignis die klinische Häufigkeit erheblich prägen. Case-Report-Formulare und Kodierregeln müssen deshalb die Ursache des ersten Ereignisses zuverlässig trennen. Bei der Datenprüfung sind widersprüchliche Daten, etwa ein später datiertes Zielereignis nach dokumentiertem Tod, vor der Auswertung zu klären.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Definition von Ereigniskategorien, bei der Überprüfung der zeitlichen Konsistenz von Ereignis- und Todesdaten und bei der Erstellung Aalen-Johansen-basierter Inzidenzkurven. Die statistischen Ausgaben können Ziel- und konkurrierende Ereignisse getrennt tabellieren, damit die kurvenförmige Darstellung und die klinische Ereignisbilanz dieselbe Datengrundlage abbilden.
Eine präzise Datenableitung bewahrt dabei stets den ersten klinisch relevanten Ereignisgrund unverändert.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Kann die kumulative Inzidenzfunktion für mehrere Ursachen gleichzeitig berechnet werden?
Ja. Für jede Ursache wird eine eigene Funktion geschätzt, sofern die Ursachen als sich ausschließende erste Ereignisse definiert sind. Die Auswertung muss dabei festlegen, wie kombinierte oder gleichzeitig gemeldete Ereignisse zeitlich geordnet werden.
Warum ist Zensierung kein konkurrierendes Ereignis?
Zensierung bedeutet lediglich, dass danach keine Beobachtung vorliegt, etwa wegen Studienende oder Kontaktverlust. Sie macht das Zielereignis nicht unmöglich. Ein konkurrierendes Ereignis verändert dagegen den möglichen künftigen Zustand des Patienten dauerhaft.
Ist eine höhere kumulative Inzidenz immer ein schlechteres Ergebnis?
Das hängt vom Zielereignis ab. Für einen Rückfall kann eine höhere Inzidenz nachteilig sein, für ein gewünschtes Ansprechen günstig. Die Richtung der klinischen Bewertung ergibt sich aus der Endpunktdefinition und nicht aus der mathematischen Bezeichnung.
Regulatorische Referenzen
- ICH E9(R1), Addendum zu Estimanden und Sensitivitätsanalysen – fordert eine eindeutige Definition von Variable und populationsbezogener Zusammenfassung.
- EMA/CHMP/205/95 Rev.6, Guideline on the Clinical Evaluation of Anticancer Medicinal Products – ordnet relevante onkologische Ereignisendpunkte ein.
- EMA/CHMP/27994/2008/Rev.1, Appendix 1 zu PFS und DFS – beschreibt regulatorische Anforderungen an prospektive Ereignisfeststellung.
