Konkurrierende Risiken liegen vor, wenn ein anderes Ereignis das Eintreten des interessierenden Ereignisses dauerhaft unmöglich macht. Stirbt ein Patient beispielsweise vor einer lokalen Tumorprogression, kann diese Progression bei ihm nicht mehr beobachtet werden. Das Fine-Gray-Modell beschreibt für diese Situation den Subdistribution Hazard und erlaubt eine Regression auf die kumulative Inzidenz des Zielereignisses unter Berücksichtigung der konkurrierenden Ereignisse.
Was ein konkurrierendes Risiko ausmacht
Nicht jedes weitere Ereignis ist ein konkurrierendes Risiko. Ein Ereignis konkurriert nur dann, wenn es die Realisierung des Zielereignisses ausschließt, nicht wenn es dessen Beobachtung lediglich vorübergehend verzögert. Für die Analyse müssen Zielereignis, konkurrierende Ereignisse und administrative Zensierung daher voneinander getrennt definiert und in den Rohdaten eindeutig kodiert werden.
Die klinische Bedeutung der Abgrenzung zeigt sich etwa bei der kumulativen Inzidenz einer behandlungsbedingten Toxizität, wenn Tod vorher eintritt. Wer vor dem Tod toxizitätsfrei bleibt, hat nicht dieselbe zukünftige Toxizitätschance wie ein administrativ zensierter Teilnehmer. Die Entscheidung, welches Ereignis als konkurrierend zählt, folgt der medizinischen Frage und nicht der Bequemlichkeit einer Standardauswertung.
Subdistribution Hazard nach Fine und Gray
Das Fine-Gray-Modell bezieht den Subdistribution Hazard auf die kumulative Häufigkeit des Zielereignisses. Personen mit einem konkurrierenden Ereignis werden dabei für die Modellierung nicht einfach so behandelt, als wären sie ohne weitere Information aus der Beobachtung verschwunden. Das Modell schätzt den Einfluss von Behandlungsgruppe oder Kovariaten auf die zeitliche Entwicklung der kumulativen Inzidenz.
Der resultierende Subdistribution Hazard Ratio ist ein relatives Modellmaß und keine unmittelbare Differenz von Ereigniswahrscheinlichkeiten. Seine Richtung und Größe sind nur zusammen mit den kumulativen Inzidenzkurven verständlich. Ein ursachenspezifisches Cox-Modell beantwortet eine andere Frage, weil es die momentane Rate des Zielereignisses unter den noch ereignisfreien Personen modelliert und konkurrierende Ereignisse aus diesem Risikosatz entfernt.
Abgrenzung zu Kaplan-Meier und Hazard Ratio
Kaplan-Meier überschätzt bei konkurrierenden Risiken die Wahrscheinlichkeit des Zielereignisses, wenn das konkurrierende Ereignis wie gewöhnliche Zensierung behandelt wird. Diese Behandlung unterstellt implizit, dass zensierte Personen weiterhin dieselbe Chance auf das Zielereignis hätten. Ein vorheriger Tod widerlegt genau diese Annahme, weil er das Ereignis ausschließt.
Die bestehenden Einträge kaplan-meier-analyse, survival-analyse, hazard-ratio und mortalitaet erfassen Grundlagen der Zeit-bis-Ereignis-Auswertung. Konkurrierende Risiken verlangen darüber hinaus eine explizite Wahl zwischen ursachenspezifischer Hazard und Subdistribution Hazard. Beide Analysen können sinnvoll sein, aber sie sind nicht austauschbar und dürfen nicht dieselbe klinische Aussage zugeschrieben bekommen.
Die Wahl lässt sich an der Zielsetzung ausrichten: Soll eine Therapie auf die biologische Rate eines speziellen Ereignisses wirken, kann die ursachenspezifische Hazard im Vordergrund stehen. Soll die voraussichtliche klinische Belastung durch dieses Ereignis unter der realen Todes- oder Konkurrenzrate beschrieben werden, ist die kumulative Inzidenz und damit häufig die Subdistribution-Perspektive näherliegend. Beide Sichtweisen können unterschiedliche Behandlungswirkungen zeigen, ohne einander zu widersprechen.
Eine Auswertung muss außerdem festlegen, wie gleichzeitig oder am selben Tag dokumentierte Ereignisse priorisiert werden. Ohne eine deterministische Reihenfolge ist nicht entscheidbar, welcher Übergang im Risikosatz zuerst stattfand. Diese Regel gehört in die Analyseprogrammierung und in die Definition der Datenableitungen.
Bedeutung für klinische Studien
Die Studienplanung muss erfassen, ob Todesfälle, Transplantationen oder andere endgültige Zustandswechsel die Zielbeobachtung verhindern. Im Datenmanagement sollten Ursache und Datum jedes ersten Ereignisses geprüft werden, weil eine falsche Ereignisreihenfolge die Risikosätze verändert. Für die Ergebnisdarstellung sind die Zahl und Art konkurrierender Ereignisse je Gruppe ebenso wesentlich wie die geschätzte Zielinzidenz.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der klinischen Operationalisierung konkurrierender Ereignisse, bei der Definition analysierbarer Zeitachsen und bei der Programmierung von kumulativen Inzidenzkurven sowie Fine-Gray- oder ursachenspezifischen Modellen. Die statistische Berichterstattung kann die gewählte Frage – Ereigniswahrscheinlichkeit oder Rate unter Ereignisfreien – getrennt erläutern und so eine Fehlinterpretation der Hazard Ratios vermeiden.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist ein Tod immer ein konkurrierendes Risiko?
Nur in Bezug auf ein Zielereignis, das nach dem Tod nicht mehr eintreten kann. Für das Gesamtüberleben ist Tod dagegen das Zielereignis selbst und nicht ein konkurrierendes Risiko. Die Klassifikation richtet sich daher stets nach dem spezifischen Endpunkt.
Warum reichen Kaplan-Meier-Kurven hier nicht aus?
Sie behandeln ein konkurrierendes Ereignis als zensiert und projizieren damit eine Zielereigniswahrscheinlichkeit für Personen, die das Zielereignis nicht mehr erleben können. Kumulative Inzidenzkurven verteilen die beobachteten ersten Ereignisse dagegen auf ihre tatsächlichen Ursachen.
Welche Hazard Ratio soll berichtet werden?
Das hängt von der Forschungsfrage ab. Ein ursachenspezifisches Modell beschreibt die Rate unter Personen ohne Ereignis, ein Fine-Gray-Modell den Bezug von Kovariaten zur kumulativen Inzidenz. Protokoll und Analyseplan müssen die Wahl begründen.
Regulatorische Referenzen
- ICH E9(R1), Addendum zu Estimanden und Sensitivitätsanalysen – verlangt eine präzise Variable und passende Zusammenfassung.
- EMA/CHMP/205/95 Rev.6, Guideline on the Clinical Evaluation of Anticancer Medicinal Products – behandelt Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte in der Onkologie.
- EMA/CHMP/27994/2008/Rev.1, Appendix 1 zu PFS und DFS – konkretisiert Ereigniszeit, Zensierung und Auswertungsvoraussetzungen.
