Die hypothetische Strategie ist eine nach ICH E9(R1) definierte Art, ein interkurrentes Ereignis im Estimanden zu behandeln. Sie beschreibt den Behandlungseffekt in einem ausdrücklich formulierten Szenario, in dem dieses Ereignis nicht eingetreten wäre, etwa wenn eine Rescue-Medikation nicht verfügbar gewesen wäre. Der geschätzte Wert ist deshalb nicht unmittelbar bei allen randomisierten Personen beobachtbar, sondern beruht auf Annahmen über den nicht beobachteten Verlauf.
Die hypothetische Frage präzise formulieren
Die Strategie verlangt mehr als die Aussage „ohne Behandlungsabbruch“. Das Protokoll muss festlegen, welches Ereignis verhindert gedacht wird, für wen das Szenario gilt und welcher Endpunkt unter welchen Behandlungsbedingungen verglichen wird. Bei einem Diabetesendpunkt kann die Frage beispielsweise den Unterschied im HbA1c-Verlauf betreffen, wenn keine Notfallmedikation eingeleitet worden wäre; bei einem Therapiewechsel ist die klinische Bedeutung eines Verzichts auf die Folgebehandlung gesondert zu begründen.
Entscheidend ist die Unterscheidung zwischen einem Endpunkt, der weiterhin denkbar ist, und einer Variable, die nicht existiert. Nach einem Tod kann der spätere Funktionsscore nicht in ein Szenario ohne einen bloßen Behandlungsabbruch überführt werden, weil die Messung nicht vorgenommen werden kann. ICH E9(R1) weist daher darauf hin, dass ein hypothetischer Estimand nicht für Variablen konstruiert werden kann, die wegen Todes nicht messbar sind.
Schätzung außerhalb des Beobachteten
Nach Eintreten des interkurrenten Ereignisses werden beobachtete Werte nicht einfach verworfen. Abhängig von der Fragestellung können Modelle für wiederholte Messungen, multiple Imputation, inverse Gewichtung, G-Formel oder G-Schätzung verwendet werden, um den Verlauf im definierten Szenario zu schätzen. Welche Methode passt, hängt davon ab, welche nach Randomisierung erhobenen Kovariaten die Wahrscheinlichkeit des Ereignisses und den Endpunktverlauf erklären sollen.
Jede Methode braucht Annahmen, die sich nicht vollständig aus den Studiendaten prüfen lassen. Werden etwa Personen mit ungünstigerem Verlauf häufiger rescue-mediziert, muss das Modell die hierfür relevanten Vorläufer erfassen; sonst wird ein fehlender Wert mit einem zu günstigen Verlauf ersetzt. Sensitivitätsanalysen variieren solche Annahmen gezielt und prüfen, wie stark die Schlussfolgerung von plausiblen Abweichungen abhängt.
Die Analyse kann auch Werte nach dem Ereignis nutzen, sofern ihr Bezug zum gewünschten Szenario und zum gewählten Modell dargelegt wird. Das pauschale Abschneiden aller Messungen nach einer Zusatztherapie macht die Schätzung nicht automatisch hypothetisch; es verändert zunächst nur die verfügbare Information und kann die Verzerrung durch prognostisch bedingte Ereignisse verstärken.
Abgrenzung: nicht Treatment-Policy-Strategie
Anders als die Treatment-Policy-Strategie schätzt die hypothetische Strategie keinen Effekt einschließlich des tatsächlich eingetretenen interkurrenten Ereignisses. Die Treatment-Policy-Strategie nutzt die beobachteten Endpunktwerte unabhängig davon, ob beispielsweise eine Zusatzmedikation oder ein Behandlungswechsel erfolgt ist. Sie bewahrt damit eine andere, pragmatischere klinische Frage als ein Szenario, aus dem genau dieses Ereignis gedanklich entfernt wird.
Die hypothetische Strategie ist auch nicht gleichbedeutend mit einer Per-Protocol-Analyse. Eine Per-Protocol-Analyse definiert eine Population oder einen Regelbefolgungsaspekt; die hypothetische Strategie bestimmt dagegen das Kontrafaktische Szenario für ein konkretes interkurrentes Ereignis innerhalb eines Estimanden. Beide können mit postrandomisierten Informationen arbeiten, beantworten aber nicht automatisch dieselbe Frage und dürfen nicht durch dieselbe Ausschlussregel ersetzt werden.
Bedeutung für klinische Studien
Für die Studienplanung bedeutet die Strategie, dass Prädiktoren des interkurrenten Ereignisses rechtzeitig und in ausreichender zeitlicher Auflösung erhoben werden müssen. Bei Rescue-Medikation gehören Indikation, Startdatum, Dosis und die klinischen Werte unmittelbar davor in die Datenerfassung; bei Therapieabbruch sind Ursache und Zeitpunkt relevant. Im SAP müssen primäre Analyse, Modellannahmen, Umgang mit post-event Daten und Sensitivitätsanalysen dem konkreten hypothetischen Szenario entsprechen.
Die klinische Formulierung darf nicht unausgesprochen unterstellen, dass sich ein Ereignis gefahrlos verhindern ließe. Eine hypothetische Frage ohne Rescue-Medikation unterscheidet sich etwa von der therapeutischen Entscheidung, einem Patienten bei Verschlechterung diese Medikation tatsächlich vorzuenthalten.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei hypothetischen Strategien durch Estimanden-Workshops mit klinischen und statistischen Funktionen, die Ableitung zielgerichteter CRF-Variablen, die Planung von Imputations- oder Gewichtungsanalysen und die Dokumentation der Sensitivitätsannahmen. Dadurch lässt sich im Prüfplan und CSR nachvollziehen, welcher Effekt ohne welches Ereignis beschrieben werden soll und welche Daten diese Schätzung tragen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist ein hypothetischer Effekt ein „reiner“ Arzneimitteleffekt?
Nicht zwangsläufig. Er beschreibt nur den Effekt unter einem genau eingegrenzten Szenario, beispielsweise ohne Rescue-Medikation. Andere Begleitbehandlungen, Adhärenzprobleme oder Ereignisse können Bestandteil des Estimanden bleiben, wenn sie nicht ebenfalls ausdrücklich hypothetisch behandelt werden.
Warum sind Sensitivitätsanalysen hier besonders wichtig?
Die Endpunktwerte nach dem verhinderten gedachten Ereignis werden nicht vollständig beobachtet. Verschiedene plausible Annahmen über diese Werte oder über nicht gemessene Einflussfaktoren können deshalb unterschiedliche Schätzungen ergeben; ihre Auswirkung muss getrennt ausgewiesen werden.
Kann dieselbe Studie einen hypothetischen und einen Treatment-Policy-Estimanden enthalten?
Ja, wenn beide klinischen Fragen relevant sind und jeweils klar vorab spezifiziert werden. Die Endpunktvariablen, Datenerhebung und Analysen müssen dann erkennen lassen, welche Ergebnisse zu welchem Umgang mit dem jeweiligen interkurrenten Ereignis gehören.
Regulatorische Referenzen
- ICH E9(R1), Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis – definiert die hypothetische Strategie und ihre Grenzen bei Tod.
- EMA/CHMP/ICH/436221/2017, ICH E9(R1) Step 5 – stellt die in Europa geltende regulatorische Fassung bereit.
- ICH E6(R3), Good Clinical Practice – begründet die planmäßige Erhebung von Daten, die die Auswertung stützen.