Ein Biosimilar ist ein biologisches Arzneimittel, dessen Wirkstoff dem eines bereits zugelassenen biologischen Referenzarzneimittels hochgradig ähnlich ist. Die Zulassung setzt voraus, dass in einer umfassenden Vergleichbarkeitsprüfung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei Qualität, biologischer Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber dem Referenzarzneimittel nachgewiesen werden. Ein Biosimilar ist deshalb nicht identisch, aber wissenschaftlich begründet vergleichbar.
Rechtsgrundlage und Nachweis der Biosimilarität
Der europäische Rechtsrahmen für ähnliche biologische Arzneimittel ergibt sich aus Artikel 10 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG und den besonderen Dossieranforderungen ihres Anhangs I. Anders als bei kleinen, chemisch definierten Molekülen kann die vollständige Identität eines biologisch hergestellten Produkts nicht allein über eine Strukturformel beschrieben werden. Zelllinien, Herstellungsprozess und analytische Methoden prägen das Produktprofil. Daher steht nicht die Wiederholung des vollständigen Entwicklungsprogramms des Referenzarzneimittels im Mittelpunkt, sondern der überzeugende Nachweis der Ähnlichkeit.
Die EMA beschreibt hierfür eine schrittweise, wissenschaftlich begründete Comparability Exercise. Sie beginnt mit einem direkten Vergleich der Qualitätsmerkmale, etwa Struktur, Reinheit und funktioneller Eigenschaften. Je nach Restunsicherheit folgen vergleichende nichtklinische, pharmakokinetische, pharmakodynamische oder klinische Untersuchungen sowie eine Bewertung der Immunogenität. Produktspezifische Leitlinien ergänzen den übergreifenden Ansatz. Daten aus verschiedenen Stufen müssen in einem kohärenten Gesamtnachweis zusammengeführt werden; ein einzelner klinischer Versuch ersetzt keine belastbare analytische Charakterisierung. Das Referenzarzneimittel muss im Europäischen Wirtschaftsraum auf Grundlage eines vollständigen Dossiers zugelassen sein.
Indikationsextrapolation und Pharmakovigilanz
Ein Biosimilar wird nicht für jede Indikation des Referenzarzneimittels zwingend in einer eigenen Wirksamkeitsstudie geprüft. Eine Extrapolation auf weitere Indikationen kommt in Betracht, wenn der gesamte Vergleichbarkeitsnachweis einschließlich Wirkmechanismus, Zielrezeptoren, relevanter Sicherheitsaspekte und verfügbarer Daten diese Übertragung wissenschaftlich trägt. Sie ist somit keine bloße Übernahme der Referenzzulassung, sondern Teil der behördlichen Nutzen-Risiko-Bewertung des konkreten Biosimilars.
Nach der Zulassung gelten für Biosimilars dieselben grundlegenden Anforderungen der Pharmakovigilanz wie für andere biologische Arzneimittel. Für die Meldung vermuteter Nebenwirkungen ist die eindeutige Identifizierung des Arzneimittels wichtig; Markenname und Chargennummer unterstützen die Rückverfolgbarkeit. Die Produktinformation legt die zugelassenen Indikationen, Dosierungen und Warnhinweise fest. Änderungen des Herstellungsprozesses oder neue Sicherheitsinformationen können eine erneute regulatorische Bewertung auslösen.
Abgrenzung zu Generikum, Biobetter und Austauschbarkeit
Ein Generikum beruht nach Artikel 10 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG auf einem anderen verkürzten Weg: Es weist im Regelfall dieselbe qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen sowie Bioäquivalenz zum Referenzarzneimittel nach. Bei biologischen Arzneimitteln reichen diese Voraussetzungen wegen ihrer Komplexität häufig nicht aus; dann ist der Biosimilar-Weg nach Artikel 10 Absatz 4 einschlägig. Biosimilar und Generikum sind deshalb keine austauschbaren Rechtsbegriffe.
Ein Biobetter ist ebenfalls kein Synonym. Damit wird üblicherweise ein weiterentwickeltes biologisches Produkt bezeichnet, das gegenüber einem bestehenden Produkt einen beabsichtigten zusätzlichen klinischen Vorteil beansprucht. Gerade ein solcher Anspruch unterscheidet sich vom Biosimilar-Prinzip, das keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zum Referenzarzneimittel voraussetzt. Die Bezeichnung Biobetter ist keine eigene europäische Zulassungskategorie.
Austauschbarkeit beschreibt, ob bei einem Wechsel derselbe klinische Effekt erwartet werden kann. EMA und HMA haben in einer gemeinsamen Erklärung, erstmals 2022 veröffentlicht und in der Fassung von April 2023 vorliegend, festgestellt, dass in der EU zugelassene Biosimilars austauschbar sind: Ein Biosimilar kann anstelle seines Referenzarzneimittels verwendet werden, das Referenzarzneimittel anstelle des Biosimilars oder ein Biosimilar durch ein anderes Biosimilar desselben Referenzarzneimittels ersetzt werden, jeweils nach sorgfältiger Prüfung der zugelassenen Anwendungsbedingungen. Wie diese Austauschbarkeit umgesetzt wird, ob als Umstellung unter Kontrolle der verordnenden Person oder als automatische Substitution auf Apothekenebene, fällt nach derselben Erklärung nicht in den Zuständigkeitsbereich der EMA, sondern wird von den einzelnen Mitgliedstaaten geregelt. Aus einer Biosimilar-Zulassung allein folgt daher keine unionsweit einheitliche Substitutionsregel.
Bedeutung für klinische Studien
In Biosimilar-Studien entscheidet die frühe Abstimmung zwischen Analytik, klinischer Entwicklung und regulatorischer Strategie über den Umfang des Programms. Vergleichende Studien benötigen ein passend ausgewähltes Referenzarzneimittel, sensible Endpunkte und eine nachvollziehbare Begründung für Population, Dosierung und Indikation. Behörden prüfen insbesondere, ob verbleibende Unsicherheiten aus der Qualitäts- und Funktionsanalyse zielgerichtet adressiert sind und ob die Evidenz für eine mögliche Indikationsextrapolation zusammenpasst.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Entwicklungsplanung, der Auswahl und operativen Durchführung vergleichender klinischer Studien, dem Datenmanagement, der Biostatistik, der Immunogenitätsbewertung, dem Medical Writing und der Zusammenstellung regulatorischer Dossiers. Wichtig sind dabei konsistente Schnittstellen zwischen CMC-Dokumentation, klinischen Berichten und Pharmakovigilanz, damit der Gesamtnachweis der Biosimilarität prüfbar bleibt.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist ein Biosimilar ein Generikum?
Nein. Ein Biosimilar ist ein biologisches Arzneimittel mit eigenem Vergleichbarkeitsnachweis nach Artikel 10 Absatz 4, während für Generika der Bioäquivalenzweg nach Artikel 10 Absatz 1 maßgeblich ist.
Muss ein Biosimilar in jeder Indikation klinisch geprüft werden?
Nicht zwingend. Weitere Indikationen können extrapoliert werden, wenn der vollständige wissenschaftliche Nachweis die Übertragung begründet und die Behörde sie akzeptiert.
Darf ein Biosimilar automatisch substituiert werden?
Die Zulassung als Biosimilar begründet keine automatische Substitution. Ob und wie substituiert werden darf, entscheiden die Mitgliedstaaten.
Regulatorische Referenzen
- Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 10 Absatz 4 und Anhang I Teil II Abschnitt 4 — Rechtsgrundlage für ähnliche biologische Arzneimittel.
- EMA-Leitlinie CHMP/437/04 Rev. 1 — beschreibt den übergreifenden wissenschaftlichen Biosimilar-Ansatz.
- Gemeinsame Erklärung von EMA und HMA zur Austauschbarkeit von Biosimilars (EMA/627319/2022) — stellt die Austauschbarkeit fest und ordnet Substitutionsentscheidungen den Mitgliedstaaten zu.
- Verordnung (EG) Nr. 726/2004, Artikel 6 — regelt Anträge im zentralisierten Verfahren.