Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Eine Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) ist eine vermutete, unerwartete und schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung, die im Zusammenhang mit einem Prüfpräparat oder einem zugelassenen Arzneimittel in einer klinischen Prüfung auftritt. Der Begriff ist zentral für die Pharmakovigilanz in klinischen Studien, weil SUSARs zeitkritisch gemeldet werden müssen und unmittelbar Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Profil einer Studie haben können.

Für Sponsor und CRO ist das korrekte Erkennen, Bewerten und Melden von SUSARs essenziell, um regulatorische Pflichten zu erfüllen, Teilnehmende zu schützen und die Studie compliant zu steuern. In der Praxis ist eine klare Abgrenzung zu einem Serious Adverse Event (SAE) und zu einer erwarteten schwerwiegenden Reaktion wichtig, da sich daraus unterschiedliche Meldewege und Fristen ergeben.

Begriffsbestandteile: suspected, unexpected, serious

In der Praxis sollte der Umgang mit diesem Thema in SOPs beschrieben werden, inklusive Verantwortlichkeiten zwischen Sponsor, CRO, Herstellern und Prüfzentren. Eine saubere Dokumentation erleichtert Audits und Inspektionen und reduziert das Risiko von Compliance-Abweichungen.

Der SUSAR-Begriff setzt sich aus drei Elementen zusammen:

Serious: Das Ereignis erfüllt ein Kriterium für schwerwiegend (z.B. Tod, Lebensgefahr, Hospitalisierung, bleibender Schaden, kongenitale Anomalie oder ein medizinisch bedeutsames Ereignis).
Unexpected: Die Reaktion ist nicht in Art oder Schweregrad als erwartbar beschrieben, typischerweise nicht konsistent mit der geltenden Reference Safety Information (RSI), die z.B. in der Investigator’s Brochure oder im SmPC definiert ist.
Suspected: Es besteht ein begründeter Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Prüfpräparat und Reaktion (Causality Assessment), auch wenn dieser nicht endgültig bewiesen ist.

Abgrenzung zu SAE und SAR

Ein Serious Adverse Event beschreibt zunächst ein schwerwiegendes Ereignis, ohne dass zwingend ein Kausalzusammenhang zum Prüfpräparat bestehen muss. Eine Serious Adverse Reaction (SAR) liegt vor, wenn zusätzlich ein kausaler Zusammenhang vermutet wird. Erst wenn diese SAR zudem unerwartet ist, handelt es sich um eine SUSAR.

Diese Unterscheidung ist für operative Prozesse relevant: Ein SAE wird meist innerhalb definierter Fristen vom Prüfzentrum an Sponsor/CRO berichtet. Ob daraus eine SUSAR-Meldung an Behörden und Ethikkommissionen wird, entscheidet sich erst nach medizinischer Bewertung und Abgleich mit der RSI.

Regulatorische Meldepflichten und Fristen (EU/DE)

In der EU regelt die EU-Verordnung 536/2014 das Meldewesen in klinischen Prüfungen. SUSARs müssen über die vorgesehenen Systeme an die zuständigen Behörden gemeldet werden, wobei die Fristen typischerweise von der Schwere und dem Outcome abhängen (z.B. beschleunigte Meldung bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen). Zusätzlich sind relevante Informationen an beteiligte Prüfer und Ethikkommissionen zu kommunizieren.

Operativ bedeutet das: Der Sponsor benötigt ein Pharmakovigilanz-Setup mit 24/7-Eskalationswegen, medizinischer Bewertung, Datenbank-Prozessen und Qualitätskontrollen. Eine CRO kann diese Prozesse übernehmen oder unterstützen, muss aber klare Verantwortlichkeiten (z.B. in SOPs und Verträgen) nachweisen.

Praktische Umsetzung im Safety-Management

Für eine robuste SUSAR-Verarbeitung sind standardisierte Workflows notwendig: Fallannahme, medizinische Nachverfolgung (Follow-up-Information), Kodierung (z.B. MedDRA), Kausalitätsbewertung, Expectedness-Prüfung gegen RSI, Erstellung des Individual Case Safety Report und fristgerechte Übermittlung. Jede Verzögerung kann zu regulatorischen Findings führen.

In multizentrischen Studien steigt die Komplexität: Unterschiedliche Meldekulturen, Sprachbarrieren und unterschiedliche Verfügbarkeit von Quellunterlagen können die Bewertung verzögern. Daher sind Schulungen, klare Meldewege und ein zentraler Safety-Desk wichtige Erfolgsfaktoren.

Typische Fehler und wie man sie vermeidet

Häufige Fehler sind eine unklare RSI, eine inkonsistente Kausalitätsbewertung oder eine zu späte Einholung von Follow-up-Daten. Auch die Verwechslung von „unerwartet“ mit „selten“ ist ein Praxisproblem: Unerwartet bedeutet nicht, dass ein Ereignis selten ist, sondern dass es nicht in der Referenzinformation beschrieben ist oder in Schwere/Charakter abweicht.

Aus Sponsor-Sicht empfiehlt sich ein regelmäßiger Abgleich der RSI und ein Governance-Prozess, um Änderungen kontrolliert auszurollen. Zudem sollte die Schnittstelle zwischen klinischem Monitoring und Pharmakovigilanz klar definiert sein, damit sicherheitsrelevante Signale früh erkannt werden.

FAQ

Wann wird aus einem SAE eine SUSAR?

Wenn das Ereignis schwerwiegend ist, ein kausaler Zusammenhang zum Prüfpräparat vermutet wird und die Reaktion als unerwartet gegenüber der Reference Safety Information bewertet wird, wird es als SUSAR klassifiziert.

Was ist die Reference Safety Information (RSI) in klinischen Studien?

Die RSI ist die Referenz, gegen die „Expectedness“ geprüft wird, typischerweise ein definierter Abschnitt in der Investigator’s Brochure oder ein SmPC. Änderungen der RSI müssen kontrolliert erfolgen, da sie die SUSAR-Klassifikation beeinflussen.

Welche Leitlinien sind zusätzlich zur EU-Verordnung 536/2014 wichtig?

Für die praktische Umsetzung sind die Grundsätze der ICH E6(R3) (GCP) relevant, weil sie Anforderungen an Qualitätssystem, Dokumentation, Rollen und Verantwortlichkeiten in klinischen Prüfungen definieren; außerdem sind etablierte Pharmakovigilanz-Prozesse und MedDRA-Kodierungspraxis entscheidend.