Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, international Serious Adverse Event (SAE), ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis in einer klinischen Prüfung, das eines festgelegten Schwerekriteriums erfüllt. Dazu zählen Tod, Lebensbedrohlichkeit, eine stationäre Aufnahme oder deren Verlängerung, eine anhaltende oder erhebliche Behinderung, eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler. Die SAE-Erfassung ist ein zentraler Prozess der klinischen Pharmakovigilanz und dient dem Schutz der Teilnehmenden.
Definition und Schwerekriterien
Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 definiert ein SAE als unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis zu Tod führt, lebensbedrohlich ist, eine stationäre Behandlung oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, eine anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Invalidität verursacht oder zu einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler führt. ICH E2A ergänzt, dass medizinisch bedeutsame Ereignisse ebenfalls als schwerwiegend einzustufen sein können, wenn sie zwar nicht unmittelbar zu den genannten Folgen führen, aber eine Intervention erfordern können, um solche Folgen zu verhindern.
„Schwerwiegend“ beschreibt nicht dasselbe wie die klinische Intensität eines Symptoms. Ein stark ausgeprägtes, aber nicht kriteriendes Ereignis kann medizinisch schwer sein, ohne ein SAE zu sein. Umgekehrt kann ein Ereignis mit geringer Symptomintensität ein SAE sein, wenn es etwa eine stationäre Aufnahme erforderlich macht. Die Einstufung muss deshalb anhand der definierten Seriousness-Kriterien und nicht allein anhand von Bezeichnungen wie „mild“, „moderat“ oder „schwer“ erfolgen.
Erfassung, Bewertung und Meldewege
Der Prüfarzt dokumentiert die sicherheitsrelevanten Informationen am Prüfzentrum und meldet SAE, die bei von ihm oder ihr behandelten Teilnehmenden auftreten, an den Sponsor, sofern das Protokoll für bestimmte SAE keine abweichende Regel vorsieht. Nach Artikel 41 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 erfolgt die Meldung unverzüglich und spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Kenntniserlangung. Erforderliche Nachberichte ermöglichen dem Sponsor die Bewertung der Auswirkungen auf die Nutzen-Risiko-Balance der Prüfung.
Der Sponsor bewertet die eingehenden Informationen, insbesondere Kausalität und Erwartbarkeit. Erst wenn ein schwerwiegendes Ereignis zugleich als unerwünschte Arzneimittelwirkung beurteilt wird und unerwartet ist, liegt ein SUSAR vor. Für SUSAR gelten die beschleunigten elektronischen Meldefristen nach Artikel 42: bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Fällen so bald wie möglich, spätestens sieben Tage nach Kenntnis des Sponsors; bei nicht tödlichen und nicht lebensbedrohlichen Fällen spätestens 15 Tage danach.
Die Meldung eines SAE an den Sponsor ist damit nicht gleichbedeutend mit einer SUSAR-Meldung an die EMA-Datenbank. Die erste Meldung gewährleistet, dass alle wichtigen Sicherheitsinformationen beim Sponsor zusammenlaufen. Die nachfolgende medizinisch-regulatorische Bewertung entscheidet, ob eine beschleunigte SUSAR-Meldung ausgelöst wird und welche weiteren Maßnahmen, etwa eine Protokollanpassung oder eine Information der Prüfzentren, notwendig sind.
Abgrenzung zu unerwünschtem Ereignis, SUSAR und unerwünschter Arzneimittelwirkung
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist der Oberbegriff. Es bezeichnet ein nachteiliges medizinisches Geschehen, das bei einer Person in einer klinischen Prüfung auftritt, ohne dass damit bereits ein ursächlicher Zusammenhang mit dem Arzneimittel behauptet wird. Ein SAE ist ein AE, das mindestens eines der gesetzlichen Schwerekriterien erfüllt. Jedes SAE ist daher ein unerwünschtes Ereignis, aber nicht jedes unerwünschte Ereignis ist schwerwiegend.
Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (Adverse Reaction) setzt im Unterschied zum AE einen zumindest vermuteten Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel voraus. Ein SAE kann folglich zunächst ohne vermuteten Zusammenhang mit dem Prüfpräparat erfasst werden. Wird ein Zusammenhang angenommen, handelt es sich um eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung. Die Kausalitätsbewertung ist eine fachliche Bewertung und muss die verfügbaren klinischen Informationen berücksichtigen.
Ein SUSAR ist enger definiert als ein SAE. Er ist eine vermutete, unerwartete und schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung. „Unerwartet“ bedeutet, dass Art oder Schwere der Reaktion nicht mit den verfügbaren Sicherheitsinformationen zum Prüfpräparat übereinstimmen. Deshalb löst nicht jedes SAE und auch nicht jede schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung eine SUSAR-Meldung aus.
Bedeutung für klinische Studien
SAE-Prozesse müssen am Prüfzentrum und beim Sponsor vom ersten Teilnehmenden an funktionieren. Klare Kontaktwege, die 24-Stunden-Meldeanforderung, ein nachvollziehbarer Follow-up-Prozess und die zeitnahe medizinische Bewertung ermöglichen es, Sicherheitsrisiken zu erkennen und die Aufsicht über die Prüfung aufrechtzuerhalten. Monitoring prüft insbesondere, ob SAE vollständig in Quelle, Prüfbogen und Sicherheitsunterlagen dokumentiert sowie fristgerecht übermittelt wurden.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen mit Studienprozessen für Pharmakovigilanz, SAE-Erfassung und Follow-up, Schulungen der Prüfzentren, Safety-Datenmanagement, medizinischer Dokumentation und Qualitätskontrollen. Die Zusammenarbeit von Clinical Operations, Monitoring, Medical Writing und Regulatory Affairs hilft dabei, Sicherheitsinformationen konsistent zu bewerten, rechtzeitig zu eskalieren und regulatorische Berichte nachvollziehbar zu erstellen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist jedes unerwünschte Ereignis ein SAE?
Nein. Ein unerwünschtes Ereignis ist der umfassendere Begriff und setzt keinen Kausalzusammenhang voraus. Ein SAE liegt nur vor, wenn mindestens eines der festgelegten Schwerekriterien erfüllt ist. Die klinische Intensität allein entscheidet nicht über die SAE-Klassifikation.
Wann wird aus einem SAE ein SUSAR?
Ein SAE wird zum SUSAR, wenn zusätzlich ein vermuteter Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht und die Reaktion unerwartet ist. Die Bewertung von Kausalität und Erwartbarkeit erfolgt auf Grundlage der verfügbaren Sicherheitsinformationen; nur SUSAR unterliegen der beschleunigten Meldung nach Artikel 42 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014.
Innerhalb welcher Frist ist ein SAE an den Sponsor zu melden?
Der Prüfarzt meldet SAE nach Artikel 41 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 unverzüglich und spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Kenntniserlangung an den Sponsor, sofern das Protokoll für bestimmte SAE keine abweichende Regelung vorsieht. Diese Frist ist von den sieben- beziehungsweise 15-Tage-Fristen für die SUSAR-Meldung durch den Sponsor zu unterscheiden.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 2, 41 und 42 – definiert SAE und regelt Meldungen durch Prüfarzt und Sponsor.
- ICH E2A, Definitions and Standards for Expedited Reporting – erläutert Seriousness-Kriterien und medizinisch bedeutsame Ereignisse.
- ICH E6(R3), Guideline for Good Clinical Practice – enthält Definitionen von SAE und SUSAR im GCP-Kontext.
- EMA, Good Pharmacovigilance Practices Module VI – beschreibt die Erfassung, das Management und die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.