Nicht zufällig fehlende Werte, häufig mit MNAR für „Missing Not At Random“ bezeichnet, liegen vor, wenn die Wahrscheinlichkeit des Fehlens auch nach Berücksichtigung beobachteter Informationen vom nicht beobachteten Wert selbst abhängt. Ein Beispiel ist ein nicht erhobener Symptomwert, weil eine starke Verschlechterung den weiteren Studienteil erschwert. Dieser Fehlmechanismus ist aus den vorliegenden Daten allein nicht nachweisbar und erfordert daher begründete Annahmen.
Warum MNAR nicht testbar ist
Für einen fehlenden Wert steht gerade die Information nicht zur Verfügung, die erklären könnte, ob sein Fehlen mit seiner Höhe zusammenhängt. Unterschiedliche MNAR-Modelle können dieselben beobachteten Daten abbilden und dennoch zu abweichenden Behandlungseffekten führen. Ein statistischer Test kann deshalb nicht entscheiden, ob der Mechanismus vorliegt oder welches MNAR-Szenario zutrifft.
Die Beurteilung beginnt bei den Datenerhebungswegen: Zeitpunkt des Abbruchs, dokumentierter Grund, frühere Endpunktwerte, Begleittherapie und weitere klinische Ereignisse können auf einen informativen Ausfall hinweisen. Sie liefern keine direkte Beobachtung des fehlenden Werts, machen aber die Annahmen über dessen denkbaren Verlauf transparenter. Für bestätigende Studien verlangt die EMA eine Darstellung der Gründe, Muster und möglichen Folgen fehlender Daten.
Modelle und Sensitivitätsszenarien
MNAR wird oft nicht als einzige Hauptannahme formuliert, sondern durch Szenarien untersucht, die von einer MAR-basierten Primäranalyse abweichen. Pattern-Mixture-Ansätze beschreiben den Endpunktverlauf getrennt nach Mustern des Fehlens; eine Delta-Anpassung verschiebt nicht beobachtete Werte um einen klinisch begründeten Betrag. Referenzbasierte Imputation kann ebenfalls eine MNAR-nahe Annahme über den Verlauf nach Behandlungsabbruch ausdrücken.
Welcher Ansatz passt, hängt vom Estimanden ab. Zunächst ist festzulegen, ob ein Therapieabbruch, ein Wechsel der Begleitmedikation oder ein Tod die klinische Fragestellung verändert. Erst danach ist zu bestimmen, welche Daten tatsächlich fehlen und wie eine Annahme über sie in die Schätzung eingeht. Eine Sensitivitätsanalyse ohne Bezug zu diesem Ziel kann eine plausible Rechenvariante sein, beantwortet aber nicht zwingend dieselbe klinische Frage.
Abgrenzung zu MAR und zu missing-data
MAR ist das Gegenstück zu MNAR: Unter MAR hängt das Fehlen, bedingt auf die im Modell berücksichtigten beobachteten Größen, nicht zusätzlich vom fehlenden Endpunkt ab. Ein MMRM oder eine Standardimputation kann unter dieser Annahme eingesetzt werden. MNAR verlangt dagegen eine zusätzliche, nicht aus den Daten verifizierbare Festlegung für den unbeobachteten Teil des Verlaufs.
Der bestehende Eintrag missing-data umfasst alle fehlenden Informationen und die Mechanismen MCAR, MAR und MNAR. Nicht zufällig fehlende Werte bezeichnen nicht die Menge fehlender Beobachtungen, sondern eine besondere Abhängigkeit ihres Auftretens. Auch ein kleiner Anteil fehlender Werte kann MNAR-relevant sein, wenn sein Grund eng mit einem für den Endpunkt bedeutsamen Zustand verbunden ist.
MNAR ist auch nicht mit einem einzelnen Abbruchgrund gleichzusetzen. Zwei Patienten können beide wegen fehlender Wirksamkeit die Behandlung beenden und dennoch unterschiedliche nicht erhobene Werte haben. Ein Szenario muss daher erläutern, welche Abweichung für welche Patientengruppe angenommen wird und welche nach dem Ereignis vorhandenen Daten diese Annahme begrenzen.
Bedeutung für klinische Studien
MNAR-Risiken entstehen nicht erst bei der Endauswertung. Das Protokoll kann Nachbeobachtung nach Therapieende, Erfassung von Abbruchgründen und die Dokumentation späterer Therapien vorsehen, damit die Behauptung eines informativen Ausfalls an konkreten Daten geprüft werden kann. Im Datenreview sollten fehlende Werte nach Behandlungsgruppe, Visite und Ereignisweg aufgeschlüsselt werden, statt sie nur als Gesamtquote zu melden.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Zuordnung von Erhebungsabbrüchen und Interkurrenten Ereignissen zum Estimanden, bei der Planung MNAR-orientierter Szenarien und bei der Programmierung von Sensitivitätsanalysen. Biostatistik, klinisches Projektteam und Medical Writing können dabei begründen, warum die angenommenen Abweichungen für die Indikation und den Endpunkt relevant sind und wie sie den Hauptbefund einordnen.
Die Szenarien sollten jeweils einer klar benannten Analysepopulation zugeordnet sein.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Beweist ein hoher Anteil von Therapieabbrüchen, dass die Daten MNAR sind?
Nein. Therapieabbrüche können das Risiko eines informativen Fehlens erhöhen, beweisen aber den Fehlmechanismus nicht. Entscheidend sind der weitere Studienstatus, die tatsächlich erhobenen Daten nach Abbruch und die klinische Plausibilität eines Zusammenhangs mit dem unbeobachteten Endpunkt.
Ist MNAR gleichbedeutend mit Datenmanipulation?
Nein. MNAR beschreibt eine statistische Abhängigkeit, die auch bei korrekt erhobenen Daten durch Krankheitsschwere, Unverträglichkeit oder Versorgungssituationen entstehen kann. Die Bezeichnung trifft keine Aussage über die Integrität der Studienmitarbeiter oder Patienten.
Muss jede Studie eine MNAR-Primäranalyse verwenden?
Nein. Die Hauptanalyse soll zum Estimanden und zur plausibelsten vorab festgelegten Annahme passen. Wenn MNAR eine relevante alternative Erklärung ist, soll eine Sensitivitätsanalyse zeigen, wie stark die Schlussfolgerung von dieser Annahme abhängt.
Regulatorische Referenzen
- ICH E9(R1), Addendum zu Estimanden und Sensitivitätsanalysen – verlangt die explizite Behandlung fehlender Daten für den Estimanden.
- EMA/CPMP/EWP/1776/99 Revision 1, Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials – definiert MCAR, MAR und MNAR.
- EMA/CHMP/205/95 Rev.6, Guideline on the Clinical Evaluation of Anticancer Medicinal Products – weist auf informative Zensierung und Sensitivitätsanalysen hin.
