Die Meldung unerwünschter Ereignisse umfasst die geregelte Erfassung, Dokumentation, Bewertung und Weitergabe von Sicherheitsinformationen zu Arzneimitteln. Welche Stelle informiert wird und welche Daten übermittelt werden, richtet sich danach, ob ein Arzneimittel in einer klinischen Prüfung untersucht wird oder bereits zugelassen ist. Die Meldewege für Prüfzentren, Sponsoren, Zulassungsinhaber und Behörden sind deshalb klar voneinander zu trennen.
Meldeweg in der klinischen Prüfung
In klinischen Prüfungen ist das Prüfzentrum die erste Stelle, an der Sicherheitsinformationen entstehen. Der Prüfer dokumentiert unerwünschte Ereignisse und die im Prüfplan als sicherheitsrelevant festgelegten Laborauffälligkeiten. Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 sieht vor, dass alle unerwünschten Ereignisse erfasst werden, soweit der Prüfplan keine begründete abweichende Regel enthält. Der Prüfplan konkretisiert außerdem, welche Angaben benötigt werden, wie Folgeinformationen eingeholt und welche Fristen für nicht schwerwiegende Ereignisse gelten.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse leitet der Prüfer grundsätzlich unverzüglich an den Sponsor weiter; der EU-Praxisleitfaden nennt hierfür spätestens 24 Stunden nach Kenntniserlangung, sofern der Prüfplan für bestimmte Ereignisse keine sofortige Meldung verlangt. Der Sponsor ist nicht bloß ein Übermittler. Er bewertet den Fall einschließlich Kausalität und Erwartetheit, führt Sicherheitsinformationen aus allen Prüfzentren zusammen und entscheidet, ob eine regulatorische Sicherheitsmeldung erforderlich ist.
Sponsor, SUSAR und EudraVigilance
Erfüllt ein Fall die Kriterien einer mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung, SUSAR, meldet der Sponsor die relevanten Informationen elektronisch an die dafür vorgesehene EudraVigilance-Datenbank. Bei tödlichen oder lebensbedrohlichen SUSARs beginnt ab Kenntnis des Sponsors eine Frist von höchstens sieben Tagen; für andere SUSARs beträgt sie höchstens 15 Tage. Der Sponsor reicht außerdem jährlich über die EU-Datenbank einen Sicherheitsbericht für jedes von ihm verwendete Prüfpräparat ein.
Neben der SUSAR-Meldung bestehen weitere Sicherheitswege. Unerwartete Ereignisse, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Prüfung beeinflussen, aber keine SUSARs sind, werden den betroffenen Mitgliedstaaten über CTIS gemeldet. Die Trennung ist wichtig: Nicht jedes sicherheitsrelevante Ereignis ist ein Einzelfallbericht an EudraVigilance, und nicht jedes in einem Prüfzentrum dokumentierte UE erreicht unmittelbar eine Behörde. Der Sponsor steuert die medizinische Bewertung und den regulatorischen Ausgabekanal.
Für Rückfragen, Nachmeldungen und die jährliche Sicherheitsberichterstattung müssen diese Wege dokumentiert ineinandergreifen.
Abgrenzung zur Meldung nach Zulassung
Nach der Zulassung verschiebt sich der Ausgangspunkt der Meldung. Patienten, Angehörige der Heilberufe und andere Quellen können Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen an nationale Systeme oder an den Zulassungsinhaber berichten. Der Zulassungsinhaber führt die ihm bekannt werdenden Verdachtsfälle zusammen und übermittelt die Individual Case Safety Reports elektronisch über EudraVigilance. Maßgeblich ist hier die Pharmakovigilanz eines vermarkteten Arzneimittels, nicht der prüfplanbasierte Sicherheitsdatenfluss eines einzelnen Studienprotokolls.
Die Meldung nach Zulassung umfasst zudem die fortlaufende Auswertung aggregierter Daten. Periodic Safety Update Reports, PSUR, bewerten das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu festgelegten Zeitpunkten. Ein Signal ist wiederum keine automatisch bestätigte Nebenwirkung, sondern eine Information aus einem oder mehreren Quellen, die eine weitere Prüfung eines möglichen Zusammenhangs rechtfertigt. EudraVigilance unterstützt sowohl die Übermittlung von Einzelfällen als auch die Überwachung von Sicherheitsdaten im europäischen Pharmakovigilanzsystem.
Bedeutung für klinische Studien
In der Studienpraxis müssen Verantwortlichkeiten, Erreichbarkeit und Datenwege vor dem ersten eingeschlossenen Teilnehmer feststehen. Prüfer benötigen klare Vorgaben zur sofortigen Weiterleitung schwerwiegender Fälle, zur Dokumentation im Prüfbogen und zur Nachmeldung neuer Informationen. Der Sponsor benötigt Prozesse für Triage, medizinische Bewertung, Kodierung, Datenabgleich und fristgerechte Übermittlung. Unvollständige Datumsangaben, widersprüchliche Kausalitätsbewertungen oder nicht nachverfolgte Folgeinformationen gefährden die Qualität der Sicherheitsbewertung.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen beim Sicherheitsmanagementplan, bei Schulungen von Prüfzentren, bei der Überwachung eingehender Fälle und bei der Koordination von Pharmakovigilanz, Monitoring, Datenmanagement und Regulatory Affairs. Konkrete Leistungen sind die Plausibilitätsprüfung der Falldaten, die Nachverfolgung von Queries, die Vorbereitung regulatorischer Meldungen und die Abstimmung der Sicherheitsinformationen mit Prüferinformation und Studienberichten. Damit bleiben Prüfer-an-Sponsor- und Sponsor-an-Behörde-Prozesse nachvollziehbar getrennt.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Meldet ein Prüfer ein SUSAR direkt an EudraVigilance?
Nein. Der Prüfer meldet die relevanten Ereignisse an den Sponsor. Der Sponsor bewertet den Fall und übermittelt SUSARs elektronisch an EudraVigilance.
Werden in einer klinischen Prüfung alle unerwünschten Ereignisse an Behörden gemeldet?
Nein. Ereignisse werden im Prüfzentrum dokumentiert und nach Prüfplan an den Sponsor übermittelt. Nur bestimmte bewertete Sicherheitsinformationen lösen die jeweiligen regulatorischen Meldewege aus.
Was ist der Unterschied zwischen CTIS und EudraVigilance?
CTIS ist das Informationssystem für klinische Prüfungen nach der Clinical Trials Regulation. EudraVigilance ist die europäische Datenbank für elektronische Sicherheitsberichte, unter anderem für SUSARs und Verdachtsfälle nach Zulassung.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 40 bis 43 und 53 – regelt Datenbank, SUSARs, jährliche Sicherheitsberichte und weitere Ereignisse.
- ICH E6(R3) „Good Clinical Practice“ – beschreibt Verantwortlichkeiten des Prüfers und Sponsors bei schwerwiegenden Ereignissen.
- ICH E2B(R3) – legt Datenfelder und Nachrichtenstandards für elektronische Einzelfall-Sicherheitsberichte fest.
- Richtlinie 2001/83/EG, Titel IX – bildet den unionsrechtlichen Rahmen der Pharmakovigilanz nach Zulassung.
- Verordnung (EG) Nr. 726/2004, Artikel 24 – verankert die EudraVigilance-Datenbank.