Eine Cluster-Prüfung ist eine klinische Prüfung, bei der Behandlungsstrategien nicht einzelnen Teilnehmenden, sondern ganzen Gruppen wie Kliniken, Stationen oder Praxen zugeteilt werden. Die Gruppen werden typischerweise randomisiert; dadurch entstehen besondere Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung, die sich von individuell randomisierten Prüfungen unterscheiden.
Studienform und Randomisierungseinheit
Bei der individuell randomisierten Prüfung erhält jede teilnehmende Person nach dem vorgesehenen Verfahren eine Behandlung oder Vergleichsstrategie. In einer Cluster-Prüfung erfolgt die Zuordnung dagegen auf Ebene einer Einheit. Beispielsweise können gesamte Stationen verschiedene zugelassene Behandlungsstrategien anwenden oder mehrere Praxen unterschiedliche Versorgungsabläufe umsetzen. Die Teilnehmenden gehören damit zu einem Cluster, dessen Strategie vorgegeben ist, ohne dass jede Person einzeln randomisiert wird.
Die Wahl dieses Designs kann sinnvoll sein, wenn sich eine Intervention nur auf Gruppenebene umsetzen lässt, wenn Übertragungseffekte zwischen individuell unterschiedlich behandelten Personen zu erwarten wären oder wenn eine Versorgungsstrategie unter Alltagsbedingungen verglichen werden soll. Wissenschaftlich müssen Prüfplan und Statistik der Clusterstruktur Rechnung tragen: Teilnehmende innerhalb derselben Einheit können einander ähnlicher sein als Teilnehmende verschiedener Einheiten. Randomisierung, Auswertung, Fallzahl und die Darstellung von Risiken benötigen deshalb eine designgerechte Planung.
Einwilligungsrechtliche Besonderheiten
Artikel 30 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 enthält eine spezielle Regel für cluster-randomisierte klinische Prüfungen. Unter den dort genannten engen Voraussetzungen kann eine vereinfachte Einwilligung zulässig sein. Sie betrifft klinische Prüfungen, in denen Gruppen von Teilnehmenden nicht individuell, sondern als Cluster randomisiert werden, unterschiedliche zugelassene Prüfpräparate im Rahmen ihrer Zulassung verglichen werden und die Prüfung ausschließlich in einem Mitgliedstaat durchgeführt wird. Auch die sonstigen Voraussetzungen des Artikels sind zu erfüllen.
Die Regel ist kein allgemeiner Verzicht auf Information oder auf den Schutz der Teilnehmenden. Sie setzt insbesondere voraus, dass die Methodik für die Durchführung der Prüfung erforderlich ist, die Prüfung ein minimales Risiko und eine minimale Belastung im Vergleich zur normalen klinischen Praxis mit sich bringt und die Einwilligung nach Aufklärung nicht erlangt werden kann, weil dies die Durchführung der Prüfung unmöglich machen würde. Der Prüfplan muss die Gründe für das vereinfachte Vorgehen nachvollziehbar darstellen; das nationale Recht und die Bewertung durch die zuständigen Stellen bleiben maßgeblich.
Abgrenzung zur individuellen Randomisierung und zu Nachbareinträgen
Der zentrale Unterschied zur individuell randomisierten Prüfung liegt in der Zuweisungsebene. Bei individueller Randomisierung wird die Strategie der einzelnen Person zugeteilt; bei Cluster-Randomisierung wird die Einheit zugeteilt, der die Person angehört. Die Besonderheit einer Cluster-Prüfung liegt rechtlich nicht nur im Design, sondern auch in den möglichen einwilligungsrechtlichen Folgen nach Artikel 30. Die vereinfachte Einwilligung darf daher nicht allein aus der Bezeichnung „Cluster“ abgeleitet werden.
Eine Cluster-Prüfung ist auch nicht automatisch eine multizentrische Studie, eine pragmatic-trial oder ein Stepped-Wedge-Design. Eine multizentrische Studie kann individuell randomisiert sein. Eine pragmatische Studie kann, muss aber nicht, Cluster randomisieren. Das Stepped-Wedge-Design ist eine besondere Form, bei der Cluster nach einem festgelegten Zeitplan auf die Intervention wechseln können. Der Nachbareintrag randomisierung beschreibt das allgemeine Zuteilungsprinzip; dieser Eintrag den gruppenweisen Sonderfall.
Bedeutung für klinische Studien
Bei Cluster-Prüfungen muss die Machbarkeit von Beginn an mit der statistischen und ethischen Planung verbunden werden. Die Einheit der Randomisierung, die Rekrutierung einzelner Personen, die Informationsunterlagen, Datenquellen und der Umgang mit abweichenden Behandlungspfaden müssen zusammenpassen. Eine vereinfachte Einwilligung ist besonders begründungsbedürftig: Der Sponsor muss zeigen können, dass die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllt sind und dass der Schutz der Teilnehmenden trotz der gruppenweisen Zuteilung gewahrt bleibt.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Konzeption des Designs, der Erstellung von Prüfplan und Einwilligungsunterlagen, der statistischen Planung sowie der Koordination von Zentren und Datenmanagement. Sie können die Begründung für die gewählte Randomisierung und ein mögliches vereinfachtes Einwilligungsverfahren in die Einreichungsunterlagen integrieren, Schulungen für Prüfzentren organisieren und die Durchführung sowie die Datenerhebung über die Cluster hinweg überwachen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist jede Cluster-Prüfung ohne individuelle Einwilligung zulässig?
Nein. Artikel 30 stellt enge kumulative Voraussetzungen auf. Ein vereinfachtes Einwilligungsverfahren kommt nur in der dort beschriebenen Konstellation und nach entsprechender Bewertung in Betracht.
Was wird bei einer Cluster-Prüfung randomisiert?
Randomisiert werden Gruppen oder Einheiten, etwa Stationen, Praxen oder Kliniken. Die einzelnen Teilnehmenden erhalten die Strategie des Clusters, dem sie angehören.
Ist ein Stepped-Wedge-Design immer eine Cluster-Prüfung?
Ein Stepped-Wedge-Design basiert typischerweise auf Clustern und einer zeitversetzten Umstellung. Ob es als Cluster-Prüfung im rechtlichen Sinn einzuordnen ist, hängt vom konkreten Prüfplan und den Voraussetzungen ab.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 30 – Voraussetzungen für vereinfachte Einwilligung bei cluster-randomisierten klinischen Prüfungen.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 28 und 29 – allgemeine Voraussetzungen und Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014, Artikel 2 Absatz 2 – Definitionen von klinischer Prüfung und minimalinterventioneller klinischer Prüfung.
- Europäische Kommission, EudraLex Volume 10 – Leitlinien und Q&A zur Anwendung der Clinical Trials Regulation.