Die präklinische Entwicklung bezeichnet die Phase der Arzneimittelentwicklung, die vor dem ersten Einsatz einer Substanz am Menschen stattfindet. In dieser Phase werden Wirksamkeit, Sicherheit und pharmakologische Eigenschaften eines neuen Wirkstoffs in Labor- und Tierversuchen untersucht. Die Ergebnisse der präklinischen Studien bilden die wissenschaftliche Grundlage für die erste klinische Prüfung am Menschen und sind Voraussetzung für die Einreichung eines Antrags auf klinische Prüfung (Clinical Trial Application, CTA bzw. Investigational New Drug Application, IND in den USA). Ohne ausreichende präklinische Daten genehmigen Zulassungsbehörden keine klinische Phase-I-Studie. Die Ergebnisse aus der präklinischen Phase beeinflussen auch die Dosisfindung, die Patientenauswahl und die Sicherheitsüberwachung in der ersten klinischen Studie maßgeblich.
Ziele und Inhalte der präklinischen Entwicklung
Die präklinische Entwicklung verfolgt mehrere parallele Ziele. Erstens den Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit: Wirkt die Substanz im Tiermodell auf den angestrebten Mechanismus? Zweitens die toxikologische Charakterisierung: Welche Nebenwirkungen treten bei welcher Dosis auf, und welche Organsysteme sind betroffen? Drittens die pharmakologische Sicherheitsprüfung: Beeinflusst die Substanz das Herz-Kreislauf-System, das zentrale Nervensystem oder die Atmung? Diese Safety-Pharmacology-Studien sind von der ICH-Leitlinie S7A und S7B geregelt.
Parallel dazu werden pharmakokinetische Grunddaten erhoben: Wie wird die Substanz absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden? Welche Metaboliten entstehen? Wie verhält sich die Substanz in verschiedenen Spezies? Diese Daten sind entscheidend für die Wahl der geeigneten Tierspezies für die Toxizitätsstudien und für die Planung der ersten Humandosierung.
Toxizitätsstudien und GLP-Anforderungen
Toxizitätsstudien sind das Herzstück der präklinischen Entwicklung. Sie umfassen Einzeldosisstudien (akute Toxizität), Mehrfachdosisstudien (subakute und chronische Toxizität), Genotoxizitätsstudien, Reproduktionstoxizitätsstudien und Karzinogenitätsstudien. Welche Studien vor Studienbeginn abgeschlossen sein müssen, hängt von der geplanten Dauer und dem Patientenkollektiv der klinischen Studie ab und ist in den ICH-Leitlinien M3(R2) und S1–S9 geregelt.
Alle regulatorisch relevanten präklinischen Studien, die als Grundlage für eine klinische Prüfung oder einen Zulassungsantrag dienen sollen, müssen unter den Bedingungen der Guten Laborpraxis (GLP, Good Laboratory Practice) durchgeführt werden. GLP ist ein Qualitätssystem, das sicherstellt, dass präklinische Studien nach definierten Standards geplant, durchgeführt, dokumentiert und berichtet werden. Die Einhaltung von GLP wird durch nationale Behörden inspiziert. Studien ohne GLP-Konformität werden von EMA und FDA für Zulassungsverfahren nicht anerkannt.
Vom Wirkstoff zur klinischen Studie
Der Weg von der Entdeckung eines Wirkstoffs bis zur ersten klinischen Prüfung dauert in der Regel vier bis sechs Jahre. Zunächst wird eine große Zahl von Substanzen in Hochdurchsatz-Screeningverfahren auf ihre biologische Aktivität getestet. Vielversprechende Kandidaten werden in der Leitstrukturoptimierung chemisch modifiziert, um Wirksamkeit, Selektivität und Stabilität zu verbessern. Der optimierte Wirkstoffkandidat durchläuft dann das vollständige präklinische Sicherheitsprogramm.
Wenn alle erforderlichen präklinischen Daten vorliegen, wird das Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) erstellt, das alle präklinischen und qualitätsbezogenen Daten zusammenfasst. Dieses Dossier wird zusammen mit dem Prüfplan bei der zuständigen Behörde und der Ethikkommission eingereicht. Erst nach behördlicher Genehmigung darf die erste klinische Prüfung (Phase I) am Menschen beginnen.
Übersetzungsprobleme und Grenzen des Tiermodells
Eine zentrale Herausforderung der präklinischen Entwicklung ist die sogenannte Translational Gap: Viele Wirkstoffe zeigen im Tiermodell eine gute Wirksamkeit, scheitern aber in der klinischen Entwicklung am Menschen. Ursachen sind unter anderem Unterschiede in der Pharmakologie zwischen Spezies, ungeeignete Tiermodelle für komplexe Erkrankungen wie Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen sowie Unterschiede im Immunsystem. Diese Diskrepanz ist einer der Hauptgründe für die hohe Versagerquote in der klinischen Arzneimittelentwicklung.
Um die Vorhersagekraft präklinischer Studien zu verbessern, werden zunehmend humane Zellmodelle, Organoide und In-silico-Methoden eingesetzt. Diese modernen Ansätze können Tierversuche nicht vollständig ersetzen, aber sie ergänzen das präklinische Programm sinnvoll und können früh kritische Sicherheitssignale aufdecken. Zudem tragen sie dazu bei, die Anzahl der eingesetzten Versuchstiere zu reduzieren, was ethisch geboten und zunehmend auch regulatorisch gefordert wird. Full-Service-CROs wie mediconomics beraten Sponsoren bei der Planung des präklinischen Entwicklungsprogramms, der Auswahl geeigneter Studiendesigns und der regulatorischen Einreichung der CTA-Dokumentation.
Besondere Bedeutung hat die präklinische Entwicklung auch für die Dosisfindung der ersten klinischen Studie. Die Startdosis beim Menschen wird auf Basis der No-Observed-Adverse-Effect-Level-Dosis (NOAEL) aus dem empfindlichsten Tiermodell abgeleitet und mit einem Sicherheitsfaktor versehen, der das Risiko für gesunde Probanden auf ein akzeptables Minimum reduziert. Die ICH-Leitlinie M3(R2) sowie die FDA-Guidance zur Dosiseskalation in Phase-I-Studien geben detaillierte Anleitungen für diese Berechnung. Eine zu konservative Startdosis verlängert die Phase-I-Studie unnötig, während eine zu hohe Startdosis unakzeptable Risiken für Studienteilnehmer erzeugt. Die korrekte Ableitung der sicheren Startdosis für den Menschen aus Tierdaten erfordert tiefes pharmakologisches Fachwissen, Kenntnis der Speziesunterschiede und solide Erfahrung mit den regulatorischen Anforderungen von EMA und FDA.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Welche präklinischen Studien sind Pflicht vor einer Phase-I-Studie?
Mindestens müssen vorliegen: Akute und Mehrfachdosisstudien (Dauer entsprechend der geplanten klinischen Phase), Sicherheitspharmakologie (kardiovaskuläres, zentrales Nervensystem, Atmung), erste Genotoxizitätsdaten und grundlegende pharmakokinetische Daten. Die genauen Anforderungen sind in ICH M3(R2) geregelt und hängen von Indikation, Zielgruppe und Therapiedauer ab.
Was bedeutet GLP in der Praxis?
GLP schreibt vor, wie präklinische Studien geplant, durchgeführt und dokumentiert werden: Studienleiter, Qualitätssicherungseinheit, Archivierung, Gerätevalidierung und Prüfsubstanzcharakterisierung müssen genau festgelegten Standards entsprechen. Nicht-GLP-Studien sind für explorative Zwecke zulässig, aber für die regulatorische Einreichung nicht verwertbar.