Eine Phase-0-Studie ist eine sehr frühe, explorative klinische Studie mit begrenzter Exposition am Menschen und ohne therapeutische oder diagnostische Behandlungsabsicht. Sie dient dazu, mit wenigen Teilnehmenden rasch entscheidungsrelevante Daten zu Pharmakokinetik, Verteilung, Zielbindung oder einem pharmakodynamischen Signal zu gewinnen. Mikrodosierungsstudien sind eine wichtige, aber nicht die einzige Ausprägung dieses Ansatzes.
Ziel und typische Studienanlage
Im Mittelpunkt steht eine frühe Entwicklungsentscheidung, nicht die Behandlung einer Erkrankung. Eine Phase-0-Studie kann prüfen, ob ein in nichtklinischen Systemen beobachteter Wirkmechanismus beim Menschen messbar ist, wie sich ein Kandidat im Körper verteilt oder welcher von mehreren Kandidaten weiterverfolgt werden sollte. Je nach Frage kommen empfindliche bioanalytische Methoden, Bildgebung oder pharmakodynamische Marker zum Einsatz. Die Studie ist klein, die Dosierungsdauer begrenzt und die Fragestellung eng vorab definiert.
Bei einer Mikrodosierungsstudie bleibt die Einzeldosis so niedrig, dass keine pharmakologische Wirkung beabsichtigt ist. ICH M3(R2) beschreibt Mikrodosisansätze mit höchstens 100 Mikrogramm und begrenzten Anteilen der erwarteten pharmakologisch aktiven Dosis und des nichtklinischen NOAEL. Das kann frühe Human-Pharmakokinetik oder bildgebende Zieluntersuchungen ermöglichen. Die Aussage hängt jedoch davon ab, ob die Pharmakokinetik im Mikrodosisbereich auf spätere Dosisbereiche übertragbar ist; diese Übertragbarkeit darf nicht vorausgesetzt werden.
Exploratorischer IND-Ansatz und nichtklinische Absicherung
In den USA bezeichnet der exploratorische IND-Ansatz ein regulatorisches Verfahren für sehr frühe Studien mit begrenzter Humanexposition. Die FDA fasst darunter unter anderem Screening- und Mikrodosierungsstudien sowie Studien mit pharmakologisch, aber nicht toxisch erwarteten Dosen. Der Umfang der nichtklinischen Absicherung richtet sich dabei nach Ziel, Dosis, Dauer und geplantem Expositionsbereich der Studie. Ein exploratorischer IND ist daher kein Verzicht auf Sicherheitsbewertung, sondern eine auf die begrenzte klinische Fragestellung zugeschnittene Datengrundlage.
Für die europäische Studienplanung bleiben ein wissenschaftlich begründetes Protokoll, die Genehmigung des klinischen Prüfungsantrags und der Schutz der teilnehmenden Personen maßgeblich. Phase 0 ist keine eigene Zulassungsphase im Sinne eines einheitlichen europäischen Rechtsbegriffs. Die Bezeichnung beschreibt vielmehr eine Entwicklungsstrategie, deren nichtklinische und klinische Unterlagen dem konkreten Risiko folgen müssen. Die Ergebnisse ersetzen weder die umfassendere Sicherheitsbewertung noch die Dosisfindung für nachfolgende Studien.
Abgrenzung zu Phase I und First-in-Human
Der Kernunterschied zu einer klassischen Phase-I-Studie liegt im Erkenntnisziel. Phase I untersucht typischerweise Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und gegebenenfalls Pharmakodynamik über einen für die weitere Entwicklung relevanten Dosisbereich. Dosissteigerungen können der Charakterisierung von Exposition und Verträglichkeit dienen. Eine Phase-0-Studie bleibt dagegen auf eine eng begrenzte explorative Frage und sehr geringe oder anderweitig klar begrenzte Exposition ausgerichtet; sie soll keine maximal tolerierte Dosis bestimmen.
First-in-Human bezeichnet nicht eine Dosis- oder Studienphase, sondern die erste Verabreichung eines Prüfpräparats an Menschen. Eine Phase-0-Studie kann somit eine First-in-Human-Studie sein, muss es aber nicht sein, etwa wenn bereits Humanexposition aus einer vorangegangenen Untersuchung vorliegt. Umgekehrt ist nicht jede First-in-Human-Studie eine Phase-0-Studie: Eine konventionelle erste Studie mit ansteigenden Dosen und Sicherheits- oder Verträglichkeitsziel gehört regelmäßig zur Phase I. Diese Begriffe dürfen deshalb nicht synonym verwendet werden.
Bedeutung für klinische Studien
Die praktische Relevanz liegt in belastbaren frühen Go-/No-Go-Entscheidungen. Voraussetzung ist, dass die geplante Messung analytisch empfindlich genug ist und das Ergebnis eine vorab festgelegte Entwicklungsentscheidung tatsächlich beeinflusst. Im Studienalltag müssen die nichtklinische Begründung, die Wahl der Teilnehmenden, die Dosislogik, die Probenzeitpunkte und die Sicherheitsüberwachung konsistent sein. Behörden und Ethikkommissionen prüfen besonders, ob die begrenzte Exposition und der fehlende individuelle Nutzen durch die Erkenntnisfrage und die Risikominimierung gerechtfertigt sind.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Machbarkeitsprüfung einer Phase-0-Studie, der Protokoll- und Prüferleitfadenerstellung sowie der regulatorischen Einreichungsstrategie. Konkrete Leistungen sind die Koordination der nichtklinischen Begründung, die Auswahl und Steuerung spezialisierter Bioanalytik, die Planung von Probenlogistik und Bildgebung, das Projektmanagement sowie Monitoring und Datenmanagement für die eng getaktete Durchführung.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist jede Phase-0-Studie eine Mikrodosierungsstudie?
Nein. Mikrodosierungsstudien sind ein klar begrenzter Teilbereich. Explorative Studien können auch pharmakologisch relevante, aber nicht toxisch erwartete Dosen oder kurze wiederholte Gaben untersuchen, sofern Ziel und nichtklinische Absicherung dies tragen.
Kann eine Phase-0-Studie einen Wirksamkeitsnachweis liefern?
Sie ist nicht auf einen therapeutischen Wirksamkeitsnachweis ausgelegt. Ein pharmakodynamisches Signal oder eine Zielbindung kann eine Hypothese stützen, ersetzt aber keine kontrollierte Wirksamkeitsprüfung in einer dafür konzipierten klinischen Studie.
Wer nimmt an einer Phase-0-Studie teil?
Je nach Fragestellung können gesunde Probanden oder Patienten geeignet sein. Bei einer Substanz mit erwarteter erheblicher Toxizität oder bei einer nur im Tumorgewebe sinnvoll messbaren Fragestellung kann eine Patientenpopulation angemessener sein.
Regulatorische Referenzen
- ICH M3(R2), Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals – enthält die Grundsätze für explorative klinische Studien und Mikrodosisansätze.
- FDA, Exploratory IND Studies – beschreibt den US-amerikanischen exploratorischen IND-Ansatz und dessen begrenzte Humanexposition.
- Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln – regelt Genehmigung, Schutz der Prüfungsteilnehmer und wissenschaftliche Anforderungen in der EU.