Ein Paediatric Investigation Plan (PIP) ist ein mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur abgestimmtes Forschungs- und Entwicklungsprogramm für ein Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen. Er legt fest, welche Daten zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit für die pädiatrische Population erzeugt werden sollen und zu welchem Zeitpunkt dies geschieht. Der PIP ist ein Kerninstrument der europäischen Kinderarzneimittel-Verordnung und verankert pädiatrische Aspekte früh in der Arzneimittelentwicklung.
Zweck und Inhalt eines PIP
Die Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 definiert den PIP als Forschungs- und Entwicklungsprogramm, mit dem die Daten geschaffen werden sollen, die die Voraussetzungen einer Zulassung zur Behandlung der pädiatrischen Population bestimmen. Er bezieht sich nicht lediglich auf eine einzelne klinische Prüfung. Vielmehr beschreibt er ein zusammenhängendes Entwicklungsprogramm für die betroffenen pädiatrischen Teilpopulationen.
Ein PIP enthält die zeitliche Planung und die vorgesehenen Maßnahmen zur Beurteilung von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Dazu können klinische und gegebenenfalls nichtklinische Untersuchungen, pharmakokinetische Konzepte, Sicherheitsmaßnahmen sowie die Entwicklung einer altersgerechten Stärke, Darreichungsform oder Applikationsweise gehören. Entscheidend ist die Begründung, welche Teilpopulationen untersucht werden, mit welchen Methoden und in welcher zeitlichen Abfolge.
Damit soll die Entwicklung nicht auf eine nachträgliche Übertragung von Erwachsenendaten beschränkt bleiben. Gleichzeitig verlangt der europäische Rahmen keine unnötigen Studien an Kindern: Der Bedarf an Daten, die wissenschaftliche Aussagekraft und der Schutz der pädiatrischen Teilnehmenden müssen im Entwicklungsprogramm zusammengeführt werden.
Verfahren bei EMA und Paediatric Committee
Der Antragsteller reicht den PIP zur Vereinbarung bei der EMA ein. Die wissenschaftliche Bewertung erfolgt durch das Paediatric Committee (PDCO). Dieses prüft insbesondere, ob die vorgeschlagenen Maßnahmen und ihr Zeitpunkt geeignet sind, die erforderlichen Daten für die relevanten pädiatrischen Teilpopulationen zu gewinnen.
Bei bestimmten Zulassungsanträgen verlangt die Verordnung die Ergebnisse aller in einem vereinbarten PIP enthaltenen Maßnahmen oder den Nachweis eines Waivers oder Deferrals. Der PIP ist somit nicht das Studienprotokoll selbst, sondern der regulatorische Rahmen, gegen den die Erfüllung der pädiatrischen Anforderungen bewertet wird. Einzelne Prüfprotokolle, Einwilligungsunterlagen und Sicherheitsprozesse werden für die konkrete Durchführung gesondert ausgearbeitet.
Entwicklungsprogramme können sich verändern, wenn neue Daten, wissenschaftliche Erkenntnisse oder praktische Durchführbarkeitsfragen entstehen. Für Änderungen eines vereinbarten Plans gibt es daher ein geregeltes Änderungsverfahren. Eine frühzeitige Planung ist wesentlich, weil die pädiatrischen Maßnahmen in die gesamte Entwicklungsstrategie und nicht erst kurz vor der Zulassung integriert werden sollen.
Abgrenzung zu Waiver, Deferral und US-amerikanischem Pediatric Study Plan
Ein Waiver ist keine verschobene PIP-Maßnahme, sondern eine vollständige oder teilweise Befreiung von der Verpflichtung, pädiatrische Daten zu erzeugen. Die Verordnung sieht einen Waiver beispielsweise vor, wenn ein Arzneimittel oder eine Produktklasse wahrscheinlich unwirksam oder unsicher für einen Teil oder die Gesamtheit der pädiatrischen Population ist, wenn die zu behandelnde Krankheit oder der Zustand nur bei Erwachsenen auftritt oder wenn das Arzneimittel gegenüber bestehenden pädiatrischen Behandlungen keinen erheblichen therapeutischen Nutzen bringt.
Ein Deferral ist dagegen ein Aufschub. Die vorgesehenen Maßnahmen bleiben Teil eines vereinbarten PIP, dürfen aber zu einem späteren Zeitpunkt abgeschlossen werden. Dies kann angezeigt sein, wenn zunächst Daten aus Erwachsenenstudien benötigt werden oder wenn eine Verzögerung der Zulassung für andere Populationen vermieden werden soll. Waiver und Deferral sind deshalb regulatorische Entscheidungen im Zusammenhang mit dem PIP, aber nicht mit ihm gleichzusetzen.
Der US-amerikanische Pediatric Study Plan, häufig als initial Pediatric Study Plan bezeichnet, ist ebenfalls ein Instrument der pädiatrischen Entwicklungsplanung, beruht jedoch auf dem US-Recht und wird bei der FDA eingereicht. Er ist kein europäischer PIP und ersetzt weder dessen Vereinbarung bei der EMA noch die daraus folgenden EU-Anforderungen. EMA und FDA stellen gemeinsame Verfahrensinformationen für Entwickler bereit, die beide Systeme nutzen.
Bedeutung für klinische Studien
In pädiatrischen Studien verbindet der PIP regulatorische Zielvorgaben mit der konkreten Studiendurchführung. Studienprotokolle müssen die vereinbarten Altersgruppen, Endpunkte, Dosierungen, Darreichungsformen und Sicherheitsmaßnahmen angemessen abbilden. Monitoring und Qualitätsmanagement prüfen dabei nicht nur die GCP-konforme Datenerhebung, sondern auch, ob die Studienaktivitäten den vereinbarten Maßnahmen und Fristen zugeordnet und nachvollziehbar dokumentiert sind.
Full-Service-CROs wie Mediconomics unterstützen bei der Übersetzung eines PIP in umsetzbare Studienpläne, beim Prüfzentrenmanagement, bei Schulungs- und Monitoringkonzepten, bei Datenmanagement und Pharmakovigilanz sowie bei der Dokumentation für Regulatory Affairs und Medical Writing. Dadurch lassen sich PIP-bezogene Studienaktivitäten, Änderungsbedarfe und Nachweise über verschiedene Projektteams hinweg strukturiert steuern.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Ist ein PIP für jedes Arzneimittel erforderlich?
Die Pflicht richtet sich nach der Kinderarzneimittel-Verordnung und dem jeweiligen Zulassungsantrag. Für bestimmte neue Arzneimittel und bestimmte Änderungen zugelassener, geschützter Arzneimittel müssen PIP-Ergebnisse oder der Nachweis eines Waivers oder Deferrals vorgelegt werden. Für Generika und ähnliche biologische Arzneimittel gelten die einschlägigen Anforderungen nicht in gleicher Weise.
Ist ein PIP mit einem Studienprotokoll identisch?
Nein. Der PIP ist das übergeordnete pädiatrische Forschungs- und Entwicklungsprogramm. Ein Studienprotokoll beschreibt dagegen die detaillierte Planung und Durchführung einer einzelnen klinischen Prüfung, die eine Maßnahme des PIP umsetzen kann.
Warum kann ein Deferral sinnvoll sein?
Ein Deferral erlaubt, die im PIP vorgesehenen pädiatrischen Maßnahmen zeitlich aufzuschieben, ohne sie aufzuheben. So können etwa zunächst notwendige Erkenntnisse aus anderen Entwicklungsschritten abgewartet werden, während die Verpflichtung zur späteren Durchführung bestehen bleibt.
Regulatorische Referenzen
- Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel, insbesondere Artikel 1, 7, 11, 16 und 20 – definiert PIP, Anforderungen sowie Waiver und Deferral.
- EMA, Paediatric investigation plans – erläutert das Verfahren für die Vereinbarung und Änderung von PIPs bei der EMA.
- EMA, Paediatric investigation plans: Questions and answers – erläutert unter anderem besondere Verfahrensaspekte bei PIPs.
- FDA, Pediatric Study Plans – beschreibt den US-amerikanischen Rahmen für Pediatric Study Plans und dessen Abgrenzung zum EU-PIP.